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作者：何玥（吳玉梅知名專(zhuān)家教授團(tuán)隊(duì)）
審校：吳玉梅
單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科
遺傳（Heredity），也稱(chēng)為繼承（Inheritance）。遺傳是指父母性狀（形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理生化特征和行為方式等）通過(guò)繁殖傳遞給后代，從而使后代獲得其父母遺傳信息的現(xiàn)象。例如，人的眼睛顏色就是一個(gè)典型的遺傳例子，后代可能從父母親那里繼承“棕色眼睛”的特征。
婦科腫瘤綜合征就是由一個(gè)或多個(gè)基因致病性突變，使某個(gè)或多個(gè)器官發(fā)生腫瘤病變，這種突變基因多為常染色體顯性遺傳，可在家系中世代遺傳，約占全部腫瘤的5%~10%。卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌就是最常見(jiàn)的三大婦科惡性腫瘤，同時(shí)也是最常見(jiàn)的遺傳性婦科腫瘤，這些婦科腫瘤與相關(guān)非婦科腫瘤以及可選擇的靶向、免疫治療，如表1。
表1. 遺傳性婦科腫瘤的分子病理特征（WHO5th）
遺傳性婦科腫瘤的分子病理特征及相關(guān)腫瘤有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、非息肉病性結(jié)直腸癌、黑斑息肉綜合征、子宮平滑肌瘤、DICER1綜合征、粘液瘤、藍(lán)痣、卵巢發(fā)育不全、生殖道乳頭狀囊腺瘤等等，其中最常見(jiàn)的有以下四種類(lèi)型。
（一）遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOCS）
HBOCS是一種家族遺傳性癌癥，多為易感基因的胚系突變所致，常染色體顯性遺傳。
乳腺癌易感基因（BRCA）常表現(xiàn)為BRCA1和BRCA2基因突變，BRCA1突變者的平均發(fā)病年齡較BRCA2突變者早8~10年，BRCA1/2致病性突變發(fā)生率大約0.1%~0.3%。在這類(lèi)患者的臨床治療中，化療及PARP抑制劑效果更好，化療后無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)，總體生存期更長(zhǎng)。
卵巢癌的發(fā)病年齡較早，平均發(fā)病年齡在42歲左右，以漿液性腺癌為主，主要病變發(fā)生在輸卵管傘端。如果有HBOCS或其他相關(guān)腫瘤，女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高5倍，卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高10~30倍，而男性罹患前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。
HBOCS的診斷方法包括臨床診斷和分子診斷。目前雖尚無(wú)統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常采用以下方法。
（1）患卵巢癌或乳腺癌一級(jí)或二級(jí)親屬的卵巢癌患者（乳腺癌發(fā)病年齡≤60歲）；
（2）乳腺癌、卵巢雙原發(fā)癌（乳腺癌發(fā)病年齡≤60歲）；
（3）分子診斷，可通過(guò)分子遺傳學(xué)技術(shù)Sanger測(cè)序、二代測(cè)序技術(shù)（NGS），以及多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）進(jìn)行診斷。如果檢測(cè)證實(shí)攜帶BRCA致病突變基因，即可確認(rèn)診斷。
（二）遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合癥）
Lynch綜合征是一種會(huì)增加結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳病，是一種家族性遺傳性疾病，并且會(huì)遺傳給下一代。該病主因是DNA錯(cuò)配（錯(cuò)配修復(fù)）。一般人群患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為6%，而Lynch綜合征患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)卻高達(dá)52%~82%，且有些人還很年輕就患上了結(jié)腸癌。Lynch綜合征也是導(dǎo)致女性罹患子宮癌的最常見(jiàn)病因，患者發(fā)病年齡在46~54歲，較一般人群發(fā)病早10~20歲，多為子宮內(nèi)膜癌，也有少數(shù)子宮內(nèi)膜漿液性癌、透明細(xì)胞癌或癌肉瘤。如果能早期診斷治療，預(yù)后良好。
可以基于Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)和Bethesda指南對(duì)家族史進(jìn)行診斷，但這種方法準(zhǔn)確識(shí)別Lynch綜合征患者的能力有限，因此，建議有下列病況的患者應(yīng)進(jìn)行MMR基因檢測(cè)（主要包括MLH-1、MSH-2、MSH-6和PMS-2）或EPCAM（上皮細(xì)胞粘附分子）。
（1）所有發(fā)病<60歲的子宮內(nèi)膜癌患者，腫瘤組織檢測(cè)提示的Lynch綜合征患者進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)；
（2）子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病<50歲；
（3）子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病≥50歲，且一級(jí)親屬在任何年齡有結(jié)腸癌或子宮內(nèi)膜癌；
（4）同一個(gè)人相同或不同時(shí)間發(fā)生結(jié)腸癌或子宮內(nèi)膜癌；
（5）子宮內(nèi)膜癌腫瘤篩查顯示MMR缺陷；
（6）同一人或近親屬中有子宮內(nèi)膜癌和另外兩種Lynch綜合征相關(guān)腫瘤；
（7）同一個(gè)人有子宮內(nèi)膜癌和另外兩個(gè)多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤（Cowden）綜合征標(biāo)準(zhǔn)
（三）黑斑息肉（Peutz-Jeghers）綜合征
黑斑息肉綜合征也是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常表現(xiàn)為胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉著以及發(fā)生多種腫瘤的傾向。黑斑息肉可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，大小通常介于0.1~0.3 cm，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)依次為小腸（96%）、結(jié)腸（27%）、胃（24%）和直腸（24%）。
超過(guò)95%的患者因皮膚黏膜色素沉著而出現(xiàn)黑色素斑點(diǎn)。黑色素斑點(diǎn)在出生時(shí)很少見(jiàn)，絕大多數(shù)兒童在5歲前明顯增加，隨后可能會(huì)在青春期和成年期逐漸消退。如果向腫瘤方向發(fā)展，出現(xiàn)胃腸道以及腸外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。結(jié)直腸癌和胃癌可起源于黑斑息肉綜合征患者中常見(jiàn)的腺瘤，在50歲以后發(fā)病顯著增加。黑斑息肉綜合征滿(mǎn)足下列臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條，就可以診斷。
（1）兩個(gè)或以上組織證實(shí)有黑斑息肉型錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉；
（2） 有任何數(shù)量的黑斑息肉，且至少一個(gè)近親患者有黑斑息肉的家族史；
（3）有特征性皮膚黏膜色素沉著，且至少一個(gè)近親患者有黑斑息肉的家族史；
（4）有特征性皮膚黏膜色素沉著，且有任何數(shù)量的黑斑息肉。
（5）分子診斷證實(shí)攜帶有STK11雜合性致病突變，即可確認(rèn)。如果符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，STK11基因雖無(wú)突變也不能排除黑斑息肉的診斷。
（四）遺傳性平滑肌瘤病和腎癌（HLRCC）
HLRCC也是一種常染色體顯性腫瘤易感綜合征，表現(xiàn)為早發(fā)型皮膚和子宮平滑肌瘤及腎癌（II型乳頭狀腎癌），主要與鹽湖羧酸酶/富馬酸酶（FH）基因的胚系突變有關(guān)。約14%的HLRCC患者在40~50歲發(fā)生單側(cè)孤立性腎癌，無(wú)明顯癥狀。
幾乎所有HLRCC女性患者在平均30歲時(shí)發(fā)生子宮平滑肌瘤，肌瘤多發(fā)或體積較大，癥狀明顯。皮膚上的平滑肌瘤可單發(fā)或多發(fā)，主要位于軀干或手足。如果出現(xiàn)下例癥狀，應(yīng)警惕存在HLRCC的可能性。
（1）多發(fā)性皮膚平滑肌瘤；
（2） 散發(fā)腎細(xì)胞癌年輕患者，或有乳頭狀腎細(xì)胞癌家族史者；
（3）體積較大的子宮多發(fā)肌瘤，年輕患者的子宮肌瘤，子宮外的平滑肌瘤，如彌漫性腹膜平滑肌瘤、靜脈內(nèi)平滑肌瘤、良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤。
HLRCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包含兩條主要標(biāo)準(zhǔn)和四條次要標(biāo)準(zhǔn)。
主要標(biāo)準(zhǔn)
（1）多發(fā)性皮膚平滑肌瘤，特別是伴隨刺痛；
（2）一個(gè)或多個(gè)有毛發(fā)的平滑肌瘤，伴隨特征性刺痛。
次要標(biāo)準(zhǔn)
（1）孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；
（2）在40歲前出現(xiàn)II型乳頭狀腎細(xì)胞癌；
（3）在40歲前出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀性子宮肌瘤；
（4）有一級(jí)家庭成員滿(mǎn)足以上任何一條標(biāo)準(zhǔn)，或有二級(jí)父系女性家庭成員在40歲前出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀性子宮肌瘤。
患者符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，表明患HLRCC綜合征的可能性很高，若僅符合不少于兩條次要標(biāo)準(zhǔn)，則可懷疑其為HLRCC，需進(jìn)一步檢測(cè)輔助診斷，如病理學(xué)分析、基因檢測(cè)等。
HLRCC由FH致病性突變引發(fā)，在有HLRCC相關(guān)臨床癥狀患者的家庭檢測(cè)中，有76%~93%檢測(cè)出FH基因突變，因此，基因檢測(cè)是目前普遍參考的診斷依據(jù)。散發(fā)性子宮肌瘤也可能在HLRCC患者中發(fā)生，這種腫瘤帶有MED12突變而非FH基因突變，只是它僅占了很小的部分。由于實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出的FH突變陽(yáng)性率不夠高，因此目前無(wú)法單獨(dú)將基因檢測(cè)作為HLRCC診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需結(jié)合臨床癥狀綜合一并考量。
參考文獻(xiàn)
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2. Syngal S, Brand RE, Church JM, et al. Clinical guidline: genetic testingand management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. AM J Gastroenterol 2015, 110(2): 223-262.
吳玉梅，主任醫(yī)師、二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。
學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會(huì)外陰陰道疾病分會(huì)副主委、北京醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)。
擅長(zhǎng)領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。
主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機(jī)制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。
科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國(guó)家基金、省科技重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等多項(xiàng)，獲省部級(jí)科技獎(jiǎng)3項(xiàng)，國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)。
個(gè)人榮譽(yù)：全國(guó)醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎(jiǎng)?wù)碌取?/p>
何玥，醫(yī)學(xué)博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師，在各類(lèi)婦科腫瘤領(lǐng)域尤其是宮頸癌綜合治療方面有較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)并有深入的研究，曾于德國(guó)進(jìn)修婦產(chǎn)科學(xué)；兼任北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)青年委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)外陰陰道疾病學(xué)會(huì)秘書(shū)。
第一作者發(fā)表SCI文章9篇，累計(jì)IF達(dá)20分，發(fā)表核心期刊文章10余篇，參與編寫(xiě)翻譯書(shū)籍3部。《Archives ofGynecology and Obstetrics》、《World Journal of Surgical Oncology》等多家國(guó)內(nèi)外雜志審稿人。
近5年主持北京市教委、首都衛(wèi)生發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)、北京市醫(yī)管局“青苗計(jì)劃”、北京市優(yōu)秀人才等宮頸癌相關(guān)科研課題6項(xiàng)；獲得華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（2019年排名第3），全國(guó)婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（2017年排名第4）、三等獎(jiǎng)（2015年排名第3）各一項(xiàng)。
吳玉梅教授婦科腫瘤知名專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國(guó)家重點(diǎn)科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫(kù)。是全國(guó)少數(shù)可進(jìn)行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項(xiàng)國(guó)際及國(guó)家臨床試驗(yàn)進(jìn)行中。
吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長(zhǎng)宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會(huì)外陰陰道疾病分會(huì)副主委、北京醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)等職務(wù)，國(guó)務(wù)院特貼專(zhuān)家；主持國(guó)家級(jí)、省部級(jí)等多項(xiàng)課題；出版專(zhuān)著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎(jiǎng)和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)；獲得的個(gè)人榮譽(yù)包括全國(guó)醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎(jiǎng)?wù)碌取?/p>
吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)，成員有主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師、住院醫(yī)師10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。
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