在我國，子宮內(nèi)膜癌是僅次于宮頸癌的婦科生殖道第二常見的惡性腫瘤。隨著研究的不斷深入，我們對子宮內(nèi)膜癌患者已經(jīng)有了較為規(guī)范的的診斷和治療原則，但仍然有一些未解之謎等待我們?nèi)ヌ剿鳎ブ鸩秸J(rèn)識。特別是，隨著分子時代的到來，子宮內(nèi)膜癌分子分型檢查逐漸在臨床獲得應(yīng)用。

作者：趙輝 何玥（吳玉梅知名專家教授團(tuán)隊）

審校：吳玉梅

單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科

一. 子宮內(nèi)膜癌現(xiàn)有分期分型有哪些局限？

沿著子宮內(nèi)膜癌的研究發(fā)展歷程，我們可以看到，過去主要依據(jù)分期判斷預(yù)后、決定治療方案。例如，腫瘤是局限于子宮體，還是侵犯到宮頸，或者是局限于盆腔還是擴(kuò)散到遠(yuǎn)處，分期的不同無疑對患者預(yù)后的判斷有著至關(guān)重要的意義，至今也仍然以此作為指導(dǎo)治療的重要依據(jù)。

不過，分期并不是判斷預(yù)后的唯一依據(jù)，因為不同臨床分型、病理分型、組織分化均對判斷預(yù)后、選擇治療方法起著非常重要的作用。例如，同一期別，需要根據(jù)是否為雌激素依賴型，將其分為I型和II型。I型為雌激素依賴型腫瘤，預(yù)后明顯好于II型非雌激素依賴型腫瘤，其特點詳見圖1描述。

圖1. 子宮內(nèi)膜癌病理分型。

但是，子宮內(nèi)膜癌和其他腫瘤一樣，具有腫瘤異質(zhì)性，有些病例兩種亞型可以有相互重疊，很難完全區(qū)分是I型或II型，因此僅按照是否雌激素依賴將子宮內(nèi)膜癌分成兩型，對于指導(dǎo)個體化治療存在一定的缺陷性。此外，病理是診斷子宮內(nèi)膜癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而，在臨床上，由于使用不同的病理標(biāo)準(zhǔn)，病理醫(yī)生對相同病理診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀不同，腫瘤形態(tài)學(xué)模糊不清，可能難以準(zhǔn)確分類，導(dǎo)致治療不足或過度治療。

文獻(xiàn)報道，10%~20%的子宮內(nèi)膜癌病理存在分歧，從而影響子宮內(nèi)膜癌患者治療方式的選擇。這就造成了臨床上的一些現(xiàn)象，如一些患者即使為同一分期、同一分型，預(yù)后卻存在著明顯的差異。

近年來，隨著分子時代的到來，子宮內(nèi)膜癌分子分型不但能準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后，而且能指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，在不同醫(yī)院或者不同地區(qū)診斷具有高度一致性，因此，越來越受到婦科腫瘤專家的認(rèn)可。

二. 什么是分子分型？這種分型又有什么意義？

眾所周知，我們的身體是由各種不同的分子組成的，其中最能決定人類生物特性的就是遺傳物質(zhì)，包括我們耳熟能詳?shù)腄NA和RNA，也可以說是染色體或基因。這些生物大分子決定了人體的很多自然屬性及生物特征。遺傳物質(zhì)從宏觀上決定了我們屬于人類這個物種，而微觀上影響我們的身高、膚色、臉型，甚至飲食偏好。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，我們更為關(guān)心的是，哪些基因突變導(dǎo)致人類更容易罹患某種遺傳疾病。

分子診斷，就是在我們已知的諸如分期、分型等分類方法的基礎(chǔ)上，通過檢測人體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，判斷預(yù)測以及與某種疾病或腫瘤的相關(guān)性，包括發(fā)病的可能性以及發(fā)病以后的生存狀況?？傮w來說，分子檢測對于子宮內(nèi)膜癌患者有三個用處，即預(yù)測疾病預(yù)后、幫助選擇治療方式、判斷是否攜帶腫瘤遺傳疾病的易感基因。

1. 預(yù)測疾病預(yù)后

隨著分子醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，不斷在分子水平上對腫瘤進(jìn)行研究。2013年腫瘤基因圖譜（TCGA）提出了子宮內(nèi)膜癌的分子分型計劃，應(yīng)用多平臺分析，整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因拷貝數(shù)量和甲基化數(shù)據(jù)，研究并劃分了4類不同的分子亞型。

（1）POLE超突變（POLE acculturated）

（2）微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變（micro satellite instability hyper mutated，MSI-H）

（3）低拷貝數(shù)異常（copy number abnormalities-low，CN-L）

（4）高拷貝數(shù)異常（copy number abnormalities-high，CN-H）

基于以上分子分型，結(jié)合病理分類，指南將子宮內(nèi)膜癌分為“子宮內(nèi)膜樣癌POLE”、“子宮內(nèi)膜樣癌MSI-H”、“子宮內(nèi)膜樣癌CN-L”和“漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌CN-H”四類。前三類均為子宮內(nèi)膜樣癌，只有第四類CN-H組包括除子宮內(nèi)膜樣癌之外的其他高級別子宮內(nèi)膜癌。這一新的分類方法將為今后對子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后判斷及輔助治療提供重要的指導(dǎo)。

子宮內(nèi)膜癌患者中POLE突變發(fā)生率約為7%，帶有POLE突變患者的預(yù)后最好，CN-H發(fā)生率約為26 %，預(yù)后最差，MSI-H和CN-L總發(fā)生率約占67%，預(yù)后處于四型別的中間位置（圖2）。2020年NCCN指南首次推薦了子宮內(nèi)膜癌分子分型為TCGA分子分型，具體TCGA分型程序流程見圖3。表1總結(jié)了TCGA分子分型特點及其對預(yù)后的影響。

圖2. TCGA子宮內(nèi)膜癌分子分型及預(yù)后。

圖3. NCCN子宮內(nèi)膜癌指南推薦TCGA分型程序流程。

子宮內(nèi)膜癌分子分型除了美國TCGA方法外，還有加拿大ProMisE方法和荷蘭transPORTEC方法。其實，上述所謂三種分子分型方法大同小異，只是診斷算法不一致，具體各型別對應(yīng)分型方法，見表2。

2. 幫助選擇治療方式

2017年5月23日，美國FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的MSI-H患者或dMMR型實體瘤患者，而無需考慮腫瘤部位或組織學(xué)，從而使該藥成為首個獲美國批準(zhǔn)的PD-1/ PD-L1通路阻斷藥物，使得一部分其他傳統(tǒng)方式治療失敗的子宮內(nèi)膜癌患者看到了新的希望（表3）。另外，對于以往我們認(rèn)為最為無奈的復(fù)發(fā)性高級別漿液性子宮內(nèi)膜癌患者，如果基因檢測顯示其HER2擴(kuò)增，那么諸如曲妥珠單抗以及阿法替尼等藥物則可能延長生存期。

除此以外，基因檢測還可以提示哪種患者不適用某些免疫治療，如MDM2/4、EGFR、ALK、PTEN、JAK1/2、DNMT3A等，就是潛在的免疫治療負(fù)向基因。由此可見，基因檢測在指導(dǎo)某些傳統(tǒng)治療無效的子宮內(nèi)膜癌患者中起到了重要的作用。

3. 判斷是否攜帶腫瘤遺傳疾病的易感基因

基因檢測還可以作為遺傳性子宮內(nèi)膜癌篩查的重要指標(biāo)，從而對某些尚未罹患子宮內(nèi)膜癌的患者提供一些信息。在多種遺傳性疾病中，與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系最密切的為林奇綜合征（Lynch syndrome）。Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，可引起結(jié)直腸及其他部位（包括子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等）發(fā)生腫瘤，其風(fēng)險高于正常人群。其主要由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因胚系變異造成，與遺傳性腸癌不同，Lynch綜合征相關(guān)不同基因突變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險不同，MSH6主要引起遺傳性子宮內(nèi)膜癌（表4）。

具有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因胚系變異的Lynch綜合征患者，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險遠(yuǎn)高于普通人群。而且，Lynch綜合征患者初始診斷子宮內(nèi)膜癌后，10年內(nèi)發(fā)生第2種癌癥的風(fēng)險約為25%，最常見的是腸癌或卵巢癌，15年內(nèi)風(fēng)險升至50%，且半數(shù)患者子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)于結(jié)直腸癌之前。

研究顯示，50歲以下的子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)生Lynch綜合征的概率是9%。如此之高的比例，讓我們不得不重視子宮內(nèi)膜癌患者的基因檢測，尤其對于50歲以下或者有家族史的子宮內(nèi)膜癌或結(jié)腸癌患者，更應(yīng)該建議進(jìn)行基因檢測和遺傳咨詢，必要時可進(jìn)行預(yù)防性全子宮+雙附件切除術(shù)。

三. 小結(jié)

綜上所述，基因檢測對于子宮內(nèi)膜癌患者，不論是在預(yù)測預(yù)后、指導(dǎo)治療，還是遺傳篩查方面，都有著極為重要的意義。隨著分子生物學(xué)標(biāo)志物的不斷更新，更多的腫瘤相關(guān)基因可能還會陸續(xù)被找到。相信隨著時間的推移，更多的腫瘤患者可以從基因檢測中獲益，分子時代已經(jīng)來臨！

吳玉梅，主任醫(yī)師、二級教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長。

擅長領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機(jī)制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國家基金、省科技重點研發(fā)項目等多項，獲省部級科技獎3項，國家發(fā)明專利1項。

個人榮譽：全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

趙輝，醫(yī)學(xué)博士，教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師，拉薩市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科援藏主任，中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會青年委員會副主任委員。

擅長領(lǐng)域：子宮肌瘤、宮頸病變、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、婦科炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌腺癥等的診斷治療。從事婦科腫瘤工作二十余年，在婦科良惡性腫瘤診治方面有著豐富經(jīng)驗。

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊簡介

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國家重點科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫。是全國少數(shù)可進(jìn)行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項國際及國家臨床試驗進(jìn)行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長等職務(wù)，國務(wù)院特貼專家；主持國家級、省部級等多項課題；出版專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎；獲得的個人榮譽包括全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊，成員有主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師、住院醫(yī)師10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。