WHO提倡的宮頸癌預(yù)防策略包括HPV疫苗接種聯(lián)合基于HPV檢測的篩查，評估CIN3+的風(fēng)險，并對癌前病變和宮頸癌患者進(jìn)行規(guī)范管理。

流行病學(xué)研究報告顯示，大約5%的子宮頸癌與HPV持續(xù)感染無關(guān)。早在2009年Zur Hausen就指出，盡管95%以上的子宮頸癌活檢組織中存在hr-HPV基因組，但未必意味著所有宮頸癌均由hr-HPV感染所致。一項共納入229項研究、共計40，679例子宮頸癌的meta分析顯示，10.6%(8.4-13.9%)的患者為hr-HPV陰性。

WHO已經(jīng)意識到部分子宮頸癌尤其是子宮頸腺癌與HPV感染無關(guān)，為此在《2020年WHO女性生殖器腫瘤分類(第5版)》中將子宮頸鱗癌/腺癌再細(xì)分為HPV相關(guān)性和HPV非相關(guān)性子宮頸癌，其中HPV相關(guān)性子宮頸腺癌包括：(1)普通型：絨毛腺管變異型；(2)粘液型：粘液型、粘液性非特殊(NOS)腺癌、腸腺癌、印戒細(xì)胞腺癌和層狀性粘液性腺癌。HPV非相關(guān)性子宮頸腺癌包括：(1)胃型腺癌；(2)透明細(xì)胞腺癌；(3)中腎腺癌；(4)子宮內(nèi)膜樣腺癌。

那么，HPV陰性宮頸癌的原因是什么呢？

HPV陰性可能與以下因素有關(guān)：

（1）HPV非相關(guān)性腫瘤（真陰性），如某些腺癌和少數(shù)鱗癌亞型；

（2）整合過程中HPV基因組丟失；

（3）分子檢測未包括的病毒基因類型；

（4）所使用的診斷方法未能檢測到；

（5）誤診為原發(fā)性子宮頸癌（轉(zhuǎn)移或原發(fā)性子宮體腫瘤）。

HPV非相關(guān)性宮頸癌的發(fā)生機制尚不明確，流行觀點以“打擊和病毒逃逸”理論（Hit and Run Viral Theory）解釋HPV非相關(guān)性宮頸癌的病毒基因組缺失?！按驌艉筒《咎右荨崩碚撜J(rèn)為，一旦病毒感染引起足夠的細(xì)胞突變，腫瘤的發(fā)生發(fā)展就不再依賴于病毒蛋白的表達(dá)或感染，腫瘤進(jìn)展過程中表現(xiàn)為病毒的“丟失”。

證據(jù)表明E6/E7致癌基因啟動致癌過程，隨著時間的推移和突變的積累，病毒基因的轉(zhuǎn)錄不再是必要條件。有研究提出，“打擊和病毒逃逸”致癌理論也可通過表觀遺傳失調(diào)產(chǎn)生永久性改變。致癌基因整合、染色質(zhì)重塑進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、DNA修復(fù)和感染細(xì)胞的永久性表觀遺傳學(xué)改變，如E7 HR-HPV腫瘤蛋白激活DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（Dnmt1）的活性。在“打擊和病毒逃逸”的過程中，病毒基因組在腫瘤浸潤前階段短暫存在，浸潤前期病變HPV的持續(xù)感染可能是HPV非相關(guān)性宮頸癌在病毒“逃逸（Run）”之前所必須的“打擊（Hit）”過程。最近有研究對3個HPV非相關(guān)性宮頸癌浸潤前病灶進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中2個樣本顯示彌漫性P16ink4a陽性，提示與HPV相關(guān)性病變的模式相似，標(biāo)本中未檢測到RB基因或編碼p16ink4a蛋白的CDKN2A基因的體系或胚系突變，該研究支持“打擊和病毒逃逸”理論。

因此就目前的證據(jù)而言，還不能完全排除存在HPV“真”陰性的宮頸癌。未來需要更多的相關(guān)研究用以支持HPV非相關(guān)性宮頸癌的真實性，甚至評估HPV陰性宮頸癌相關(guān)治療的總體應(yīng)答率，探索新的生物標(biāo)記物，以期尋找到更為準(zhǔn)確的評價體系。