摘要

感染COVID-19的孕婦更有可能住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室，她們的嬰兒也更有可能早產(chǎn)。目前臨床試驗(yàn)將孕婦排除在疫苗之外，而且安全性數(shù)據(jù)有限。然而，越來越多的研究已經(jīng)證明了COVID-19疫苗對(duì)孕婦及其嬰兒的安全性和免疫原性，包括母體抗體轉(zhuǎn)移的證據(jù)。除了這些益處外，事實(shí)證明疫苗對(duì)孕婦和嬰兒都有效。目前的證據(jù)支持COVID-19疫苗的安全性、免疫原性及其在降低孕婦及其嬰兒感染的理論風(fēng)險(xiǎn)方面的有效性。

來自尼日利亞伊巴丹大學(xué)Emmanuel Lamptey發(fā)表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2022年第3期的COVID-19 vaccination in pregnancy: A review of maternal and infant benefits等總結(jié)了COVID-19免疫接種對(duì)孕婦和嬰兒的有益影響的最新數(shù)據(jù)。

引言

孕婦由于生理和免疫的變化，更容易感染COVID-19和其他嚴(yán)重疾病。COVID-19感染通過母體血管迅速傳播，潛伏期為1至14天，平均4.5至5.8天。在感染COVID-19后，孕婦血液、胎盤和陰道樣本中炎癥因子（IL-1、IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素誘導(dǎo)蛋白10）和腫瘤壞死因子增加。這些介質(zhì)含量的升高，以及T細(xì)胞的下降和白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率的上升與感染的嚴(yán)重程度及其相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。

血清流行病學(xué)研究表明，懷孕第一、第二和第三階段的婦女感染COVID-19病毒的風(fēng)險(xiǎn)相同，但嚴(yán)重并發(fā)癥往往發(fā)生在孕期的第三個(gè)階段。在ICU住院的婦女中，COVID-19感染檢測(cè)呈陽(yáng)性的比例很高，有可能發(fā)展為先兆子癇，需要在分娩時(shí)緊急剖腹產(chǎn)。黑人、亞洲人和少數(shù)族裔血統(tǒng)的女性，以及那些35歲、BMI為25或以上、有高血壓和糖尿病基礎(chǔ)疾病的女性，更容易發(fā)生這些并發(fā)癥。

2020年9月25日，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心在598名確診病例的孕婦中進(jìn)行了一項(xiàng)研究，報(bào)告稱，孕婦住院和住進(jìn)ICU的感染COVID-19的人數(shù)多于非孕婦。本文綜合評(píng)估疫苗對(duì)母親及其嬰兒的免疫原性、安全性和臨床效果，并總結(jié)了COVID-19疫苗對(duì)孕婦及其新生兒益處的相關(guān)研究和數(shù)據(jù)。

COVID-19對(duì)懷孕的影響

自SARS-COV-2感染以來，全球各地的孕婦面臨著許多不確定性。例如，妊娠期的高凝使婦女容易形成血栓。COVID-19感染的孕婦發(fā)生母體靜脈血栓的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。由于住院導(dǎo)致其行動(dòng)能力下降，血栓情況可能會(huì)進(jìn)一步惡化。這不僅會(huì)影響孕婦，還會(huì)影響胎兒和新生兒。新的證據(jù)表明，母嬰之間垂直傳播是可能的，但這發(fā)生在極少數(shù)受感染孕婦身上。

在一項(xiàng)對(duì)分娩自COVID-19感染孕婦的45名新生兒的回顧性橫斷面研究中，3名（6.6%）經(jīng)咽拭子檢測(cè)呈陽(yáng)性。在一項(xiàng)相關(guān)事件中，COVID-19感染孕婦所生的836名嬰兒中，有35名（4.2%）經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)證實(shí)呈陽(yáng)性，這些嬰兒沒有出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。Walker等人報(bào)道，8/292例感染孕婦經(jīng)陰道分娩的新生兒檢測(cè)呈陽(yáng)性，20/375例感染孕婦經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩的新生兒檢測(cè)呈陽(yáng)性。在出生時(shí)的新生兒血清中發(fā)現(xiàn)SARS-COV-2的IgM抗體。這些結(jié)果暗示新生兒對(duì)子宮內(nèi)病毒的免疫反應(yīng)，因?yàn)楸娝苤?，IgM抗體不會(huì)穿過胎盤。

COVID-19感染母親所生的新生兒，雖然沒有出現(xiàn)SARS-COV-2感染，但出現(xiàn)圍產(chǎn)期并發(fā)癥，并且胎盤組織被證實(shí)為病毒陽(yáng)性。Yang等人的一項(xiàng)綜述報(bào)告了COVID-19感染相關(guān)的不良胎兒和新生兒結(jié)局：早產(chǎn)（21.3%）、死產(chǎn)（1.2%）、胎兒窘迫（10.7%）、新生兒死亡（1.2%）和新生兒窒息（1.2%）。在Chen等人的一項(xiàng)研究中，有6%的感染COVID-19的孕婦遭遇了自然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)。同樣，中國(guó)的一項(xiàng)單一中心研究也報(bào)告了5.3%的新冠肺炎婦女分娩的胎兒出現(xiàn)了新生兒窘迫。其他綜述也報(bào)道了COVID-19感染相關(guān)的膜早破和胎兒窘迫。

感染SARS-COV-2期間的胎盤炎癥可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)遲緩和流產(chǎn)。感染該病毒的婦女分娩的新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重新生兒發(fā)病率指數(shù)、圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率指數(shù)明顯升高。母體SARS-COV-2感染的炎癥反應(yīng)影響胎兒的大腦發(fā)育，可能使胎兒在未來易患精神類疾病。盡管關(guān)于妊娠期COVID-19的數(shù)據(jù)有限且不明確，但一些研究卻有著截然不同的觀點(diǎn)。據(jù)證實(shí)，孕期高熱會(huì)增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。COVID-19病毒對(duì)母親和嬰兒的影響意味著孕婦在接種疫苗時(shí)更應(yīng)積極主動(dòng)。

COVID-19給孕婦及其嬰兒帶來的負(fù)擔(dān)導(dǎo)致人們對(duì)產(chǎn)前免疫運(yùn)動(dòng)越來越感興趣，以保護(hù)母親及其嬰兒。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心、美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）、母胎醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（SMFM）支持對(duì)所有懷孕、哺乳以及計(jì)劃懷孕的人在懷孕期間接種COVID-19疫苗的建議。

COVID-19疫苗接種的安全性問題

雖然COVID-19感染加劇了孕婦嚴(yán)重疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但孕婦并沒有被納入初始疫苗試驗(yàn)。因此，其應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)是稀缺的。各國(guó)持有有不同的建議，但經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)-效益分析后，各國(guó)批準(zhǔn)了妊娠期接種COVID-19疫苗。不久前，印度倡導(dǎo)在懷孕和哺乳期間接種COVID-19疫苗。

全球多項(xiàng)關(guān)于COVID-19疫苗對(duì)胎兒發(fā)育和生殖毒性（DART）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，接種COVID-19疫苗的動(dòng)物在妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育方面沒有嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，對(duì)母兔接種1mlCOVID-19疫苗后，結(jié)果證實(shí)對(duì)母兔生育能力、胚胎-胎兒發(fā)育或出生后發(fā)育沒有與疫苗相關(guān)的有害影響。印度衛(wèi)生部已經(jīng)批準(zhǔn)了對(duì)孕婦和哺乳期婦女接種疫苗，并被認(rèn)為是安全的。

雖然Wolf等人（2021年）發(fā)現(xiàn)，暴露于“阿斯利康COVID-19疫苗”后產(chǎn)生抗血小板抗體，導(dǎo)致血小板減少和靜脈血栓事件。這些事件包括深靜脈血栓、肺栓塞、內(nèi)臟、門靜脈或肝靜脈血栓、CVST和眼靜脈血栓，這些意想不到的事件發(fā)生在COVID-19疫苗接種后5-21天。然而，在美國(guó)對(duì)46079名孕婦進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，針對(duì)COVID-19的免疫接種是安全的，不會(huì)增加早產(chǎn)或小于胎齡嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。這與美國(guó)、挪威和以色列的觀察性研究一致，這些研究發(fā)現(xiàn)在懷孕期間接種COVID-19mRNA疫苗沒有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

同樣，來自瑞典、挪威和加拿大的基于人群的觀察性回顧性研究評(píng)估了250?000例懷孕的結(jié)果，為妊娠期接種COVID-19疫苗的安全性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。這些研究未發(fā)現(xiàn)與產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎、剖宮產(chǎn)、低Apgar評(píng)分等相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。所有這些發(fā)現(xiàn)都與以前全球范圍內(nèi)的證據(jù)極為一致。盡管已存在關(guān)于COVID-19驗(yàn)證過的臨床試驗(yàn)，一些關(guān)于COVID-19疫苗安全性的試驗(yàn)仍需進(jìn)一步進(jìn)行。Janssen正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性觀察研究，旨在量化產(chǎn)科、新生兒和嬰兒的結(jié)預(yù)后果?？陀^地說，Janssen將監(jiān)督一項(xiàng)在800多名的孕婦中進(jìn)行的二期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

為了評(píng)估18歲及以上孕婦接種SARS-CoV-2疫苗的安全性、耐受性和免疫原性，輝瑞公司將開始其隨機(jī)安慰劑對(duì)照觀察盲法的全球第二階段試驗(yàn)，包括4000名24 - 34周的接種過疫苗的孕婦。為了確定是接受疫苗還是安慰劑，每位婦女將參加7-10個(gè)月的研究，她們的新生兒將被觀察到6個(gè)月大。

懷孕期間注射COVID-19疫苗對(duì)孕婦的益處

研究評(píng)估了某些COVID-19疫苗在孕婦中的免疫原性、安全性和耐受性。來自疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)的信息進(jìn)一步證明了孕產(chǎn)婦免疫接種的合理性，并建議為孕婦接種COVID-19疫苗。

免疫原性研究測(cè)量孕婦接種COVID-19疫苗和感染SARS-COV-2后的血清結(jié)合和功能性抗體反應(yīng)。RNA疫苗在這一人群中具有免疫原性，疫苗引發(fā)的抗體被運(yùn)輸?shù)綃雰耗殠?、血液和母乳。Collier等人分析了22名感染SARS-COV-2的孕婦和6名未接種疫苗的孕婦的mRNA疫苗的免疫原性。孕婦接種疫苗具有免疫原性，疫苗引發(fā)的抗體被運(yùn)送到嬰兒臍帶、血液和母乳中。

在一項(xiàng)相關(guān)隊(duì)列研究中，Gray等人發(fā)現(xiàn)，在懷孕和哺乳期間接種COVID-19 mRNA疫苗可產(chǎn)生與未懷孕婦女類似的強(qiáng)大體液免疫。接種疫苗可以訓(xùn)練準(zhǔn)媽媽的免疫系統(tǒng)識(shí)別SARS-COV-2感染的刺突蛋白。此外，接種COVID-19疫苗的孕婦的副作用情況與非孕婦沒有顯著差異。使用mRNA疫苗，在懷孕、哺乳和非懷孕人群中均可產(chǎn)生類似的體液免疫原性反應(yīng)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，孕婦/哺乳婦女在接種COVID-19疫苗后可產(chǎn)生滿意的免疫反應(yīng)。

除了這些免疫原性外，Shaimabukuro等人還報(bào)道了來自美國(guó)三個(gè)疫苗安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)的關(guān)于COVID-19 mRNA疫苗在孕婦中的安全性的初步發(fā)現(xiàn)。該研究包括了從2020年12月12日到2021年2月28日之間的數(shù)據(jù)，參與者的年齡在16歲到54歲之間。在向疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告的2211例妊娠相關(guān)不良事件中，46/221例為自然流產(chǎn)。計(jì)算出的不良結(jié)局比例與大流行前時(shí)期的發(fā)生率相似。早期數(shù)據(jù)沒有發(fā)現(xiàn)任何對(duì)孕婦及其嬰兒的安全問題。

這些初步發(fā)現(xiàn)在接受COVID-19mRNA疫苗的孕婦中沒有顯示出任何異常信號(hào)或預(yù)警。除了少于1%的參與者在第一劑、8%的參與者在第二劑注射后第一天報(bào)告產(chǎn)時(shí)發(fā)熱或體溫高于38攝氏度以外，沒有產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥。在美國(guó)，一項(xiàng)在懷孕、哺乳或計(jì)劃在接種疫苗時(shí)懷孕的成年人中進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究表明，疫苗嚴(yán)重反應(yīng)的幾率在懷孕的個(gè)體中呈下降趨勢(shì)。

與非孕婦相比，孕婦對(duì)COVID-19疫苗具有良好的耐受性。另一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接種疫苗組與未接種疫苗組的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率相似，接種疫苗組的COVID-19感染風(fēng)險(xiǎn)較低。妊娠期間的COVID-19mRNA 疫苗似乎不會(huì)增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，并且對(duì)預(yù)防COVID-19感染有效。

總之越來越多的證據(jù)表明，在懷孕期間接種COVID-19疫苗是安全的，疫苗不會(huì)改變圍產(chǎn)期結(jié)局或?qū)е略挟a(chǎn)婦死亡。

幾項(xiàng)觀察性研究證明了COVID-19疫苗對(duì)孕婦的有效性。以色列的一項(xiàng)回顧性研究證明，輝瑞疫苗（BNT16b2）對(duì)預(yù)防孕婦無癥狀和有癥狀的SARS-COV-2感染的有效性為78%。未接種人群的SARS-COV-2發(fā)病率幾乎是接種人群（202/118）的兩倍。然而，兩組有癥狀感染的結(jié)果幾乎相同（接種組83.8% vs未接種組83.2%）。在孕婦和哺乳期婦女中進(jìn)行的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這種疫苗有助于產(chǎn)生針對(duì)SARS-COV-2變異的交叉反應(yīng)性抗體和t細(xì)胞反應(yīng)。

簡(jiǎn)而言之，懷孕期間接種COVID-19疫苗的風(fēng)險(xiǎn)很小，而且似乎是對(duì)付未來一波COVID-19感染的長(zhǎng)期解決方案。糖尿病、肥胖和子癇前期等疾病患者仍有機(jī)會(huì)從SARS-COV-2免疫接種中受益。隨著SARS-COV-2感染而增加的孕產(chǎn)婦和新生兒預(yù)后不良的可能性可以通過疫苗接種加以預(yù)防。它在預(yù)防孕婦COVID-19發(fā)病方面也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

COVID-19免疫相關(guān)的嬰兒保護(hù)

新生兒可以在子宮內(nèi)從攜帶COVID-19的母親那里獲得SARS-COV-2，因?yàn)樵谛律鷥褐袡z測(cè)到對(duì)SARS-COV-2的IgM抗體升高?；加蠧OVID-19的婦女所生的所有嬰兒中，有四分之一需要進(jìn)入新生兒病房或?qū)？谱o(hù)理。雖然SARS-COV2對(duì)嬰兒和新生兒的影響似乎很小或不為人所知。感染可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、呼吸窘迫、血小板減少和嚴(yán)重新生兒/圍產(chǎn)期發(fā)病率上升的風(fēng)險(xiǎn)。

紐約大學(xué)朗格尼健康中心進(jìn)行的一項(xiàng)免疫原性研究顯示，嬰兒體內(nèi)的抗體水平很高?？贵w穿過胎盤是一件好事，也具有很好的安全數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究旨在確定424名在懷孕期間接種 COVID-19 mRNA疫苗（輝瑞生物科技）孕婦的孕產(chǎn)婦、新生兒和產(chǎn)科結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于母親免疫，母親的臍帶血具有較高的抗s IgG水平。因此，疫苗可以產(chǎn)生有效性的抗體，能夠有效保護(hù)新生兒免受COVID-19感染。

與未接種COVID-19疫苗的孕婦相比，接種疫苗的孕婦體內(nèi)的IgG滴度更強(qiáng)?？贵w也通過哺乳母親的乳汁提供被動(dòng)免疫。IgG抗體對(duì)疫苗反應(yīng)具有特異性，而IgA則來自于自然感染和COVID-19康復(fù)后的母乳，且存在于所有類型的疫苗中。對(duì)于已經(jīng)哺乳的婦女，在接種輝瑞疫苗6周后可產(chǎn)生強(qiáng)大的抗體(IgG和IgA）。這些產(chǎn)生的抗體可以在嬰兒最初幾個(gè)月免疫了最脆弱的時(shí)候保護(hù)嬰兒。

在接種第二劑COVID-19疫苗后，母乳中還含有大量抗SARS-COV-2的IgA和IgG。在這些有益的抗體中，研究發(fā)現(xiàn)，在懷孕早期注射COVID-19疫苗對(duì)嬰兒有更好的保護(hù)作用。孕婦越早接種疫苗，高水平保護(hù)性抗體轉(zhuǎn)移給嬰兒的可能性就越大。

研究表明在懷孕期間接種疫苗者不會(huì)增加母親或胎兒的分娩并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)研究中，自然流產(chǎn)率和早產(chǎn)率分別為6.5%和5.9%，低于或低于大流行前的數(shù)字或全國(guó)平均水平。

總之，這些研究表明，在懷孕期間接種COVID-19疫苗有助于產(chǎn)生足夠的抗體，以保護(hù)嬰兒和母親免受感染。這表明COVID-19疫苗能夠在兩個(gè)生命（母親和嬰兒)中同時(shí)預(yù)防嚴(yán)重感染。此外，嬰兒也有可能接觸到其他可能未接種疫苗的家庭成員或照顧者，而這些人的感染預(yù)防也是一個(gè)問題。代表產(chǎn)婦護(hù)理專家的主要組織發(fā)表了強(qiáng)有力的醫(yī)學(xué)共識(shí)聯(lián)合聲明，支持孕婦接種疫苗預(yù)防SARS-COV-2。

結(jié)論

這一綜述表明，妊娠期接種COVID-19疫苗是安全、有效和有益的。孕婦更有可能患上COVID-19重癥，其新生兒早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高。該疫苗保護(hù)了孕婦，新生兒也可獲益。

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原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667164622000549

本文內(nèi)容來自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine(GOCM)第二卷第3期發(fā)表的“COVID-19 vaccination in pregnancy: A review of maternal and infant benefits”

DOI：doi.org/10.1016/j.gocm.2022.07.003

引用格式： 

Lamptey E, Senkyire K,TiaBanoya M, et al. COVID-19 vaccination in pregnancy: A review of maternal and infant benefits. Gynecol Obstet Clin Med.2021;2(3).124-128.

原文摘要：

來源：GOCM雜志