子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是指子宮內(nèi)膜在子宮外生長的一種常見良性疾病，發(fā)病率約占育齡期女性的10%~15%，主要引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛和不孕等癥狀^[1,2]。1925年Sampson首次報(bào)道了一例內(nèi)異癥疑似惡變的病例；目前已有大量的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢內(nèi)異癥惡變可以引起某些特定組織類型的內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer，EAOC）。不同研究顯示，內(nèi)異癥患者發(fā)生卵巢癌的幾率約為0.3%~0.8%，該風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高出2~3倍^[3]。

作者：王雅卓

單位：河北省人民醫(yī)院婦科

卵巢癌根據(jù)形態(tài)病理學(xué)和分子遺傳學(xué)特征通常被分為I型和II型。I型多生長緩慢，診斷時(shí)多為早期，主要為低級(jí)別漿液性癌、低級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢黏液性癌。相比之下，II型通常一經(jīng)診斷已處于臨床晚期，生長迅速，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，主要包括高級(jí)別卵巢漿液性癌、卵巢未分化癌、癌肉瘤等。在2016年的一篇研究中，Kurman和Shih又提出了一種修訂和擴(kuò)展的卵巢癌發(fā)生模型，進(jìn)一步將I型卵巢癌分為三組：（1）內(nèi)異癥相關(guān)腫瘤（包括卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌和漿黏液性癌），（2）低級(jí)別漿液性癌，（3）黏液性癌和惡性Brenner腫瘤^[4]。

卵巢子宮內(nèi)膜樣癌（ovarian endometrioid carcinoma，OEC）和卵巢透明細(xì)胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是兩種最常見的EAOC，兩者在組織學(xué)上與內(nèi)異癥關(guān)系密切，目前普遍認(rèn)為其前體均是內(nèi)異癥^[5-9]。除此之外，2014年World Health Organization（WHO）關(guān)于卵巢腫瘤分類引入了一種新的與內(nèi)異癥相關(guān)的實(shí)體腫瘤——卵巢漿黏液性腫瘤（ovarian seromucinous tumors），這些腫瘤在形態(tài)學(xué)上由漿液性和黏液性上皮組成，包括良性、交界性和惡性。然而，2020年WHO將卵巢漿黏液性癌從這個(gè)實(shí)體分類中刪除，并將其重新歸類為具有黏液分化的子宮內(nèi)膜樣癌。

迄今為止，已有大量研究闡述了內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制，如經(jīng)血逆行學(xué)說、體腔上皮化生理論和干細(xì)胞理論等，但良性內(nèi)異癥導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的原因尚不清楚，并沒有明確的機(jī)制。目前研究顯示其可能存在的機(jī)制有以下幾點(diǎn)。

1、基因突變

致癌基因KRAS和PI3K的激活以及抑癌基因ARID1A和PTEN的失活被認(rèn)為是EAOC的主要發(fā)生機(jī)制。ARID1A基因作為編碼SWI/SNF復(fù)合物的關(guān)鍵成分，在EAOC中最常發(fā)生突變。研究報(bào)道，46%~70%的OCCCs和19%~36%的OECs存在ARID1A基因突變。雖然ARID1A不是PI3K/AKT通路的直接組成部分，但ARID1A突變誘導(dǎo)了PI3K/AKT通路的異常激活。而PI3K/AKT/mTOR通路的激活在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化及其生長、增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。另外，在40%~51%的OCCCs和27%~43%的OECs中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變。PTEN在5%的OCCCs和29%的ECs中也發(fā)生了突變。除此之外，MAPK通路的基因，如KRAS等，也經(jīng)常在OCCC和OECs中發(fā)生突變^[10]。

2、其他機(jī)制

內(nèi)異癥是一種慢性炎癥性疾病，導(dǎo)致其發(fā)生惡變還有其他機(jī)制，例如，內(nèi)異癥患者本身存在較高水平的雌激素，從而引起細(xì)胞增殖，并向惡性轉(zhuǎn)化；免疫微環(huán)境改變；炎癥因子如基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、白細(xì)胞介素參與并促進(jìn)EAOC的發(fā)生發(fā)展。此外，氧化應(yīng)激很可能發(fā)生在內(nèi)異癥的微環(huán)境中，也是導(dǎo)致癌變的一個(gè)重要因素。

內(nèi)異癥育齡女性由于周期性月經(jīng)出血和經(jīng)血逆流，病變部位在出血和溶血后積累過多的鐵相關(guān)物質(zhì)，如血紅蛋白、血紅素和鐵衍生物等，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷和產(chǎn)生活性氧。自由基氧化應(yīng)激不僅會(huì)導(dǎo)致基因突變，還會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變，如DNA甲基化，這也可能是EAOC發(fā)病的誘因。

1、病理診斷

從組織病理學(xué)角度來講，Sampson和Scott先后提出了EAOC的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）同一卵巢中共同存在癌組織和異位子宮內(nèi)膜；（2）二者組織學(xué)關(guān)系相似，有類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)的組織圍繞于特征性內(nèi)膜腺體，或陳舊性出血；（3）排除轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；（4）顯微鏡下具有異位子宮內(nèi)膜向惡性組織過渡的形態(tài)學(xué)證據(jù)^[11]。

不過，由于內(nèi)異癥向惡性移行的形態(tài)學(xué)證據(jù)在臨床病理中往往難以滿足，許多關(guān)于EAOC的研究并未完全嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，而是采取了Van Gorp分類標(biāo)準(zhǔn)。該分類標(biāo)準(zhǔn)如下，A類，卵巢癌與內(nèi)異癥發(fā)生在同側(cè)卵巢，存在病理連續(xù)性；B類，卵巢癌與內(nèi)異癥發(fā)生在同側(cè)卵巢，不存在病理連續(xù)性；C類，卵巢癌與內(nèi)異癥發(fā)生在對(duì)側(cè)卵巢或子宮、輸卵管、腸道等性腺外器官。

“卵巢漿黏液癌”這一診斷已經(jīng)在2020年被WHO移除，因?yàn)檎J(rèn)為它是一種可重復(fù)性差的診斷。Rambau等的一項(xiàng)研究重新檢查了32例診斷為卵巢漿黏液性癌的病例，經(jīng)過仔細(xì)的再次閱片，將所有32例病例重新分類為子宮內(nèi)膜樣癌（23例）、低級(jí)別漿液性癌（9例）和黏液性癌（1例）。目前已有多項(xiàng)免疫組化和分子研究表明，大多數(shù)診斷“漿黏液性癌”的病例實(shí)際上代表了子宮內(nèi)膜樣癌的不同形態(tài)學(xué)模式。有趣的是，最近一項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜樣癌的大型研究中，在超過9%的病例中發(fā)現(xiàn)了漿黏液的成分，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)漿黏液成分的存在與較長的無進(jìn)展生存期相關(guān)。但也有研究認(rèn)為，晚期漿粘液性癌患者的預(yù)后普遍較差。

2、臨床診斷

EAOC患者的臨床癥狀并不典型，與內(nèi)異癥的臨床表現(xiàn)類似。CA125是上皮性卵巢癌篩查和診斷的重要腫瘤標(biāo)志物，然而，研究證實(shí)EAOC與非EAOC患者的CA125水平并無顯著差異。也有部分研究發(fā)現(xiàn)，EAOC患者的血清CA125水平明顯低于非EAOC患者。因此，CA125水平診斷內(nèi)異癥惡變?nèi)狈μ禺愋浴?/p>

EAOC患者的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，如盆腔超聲、MRI、CT等。盆腔超聲常表現(xiàn)為卵巢囊腫內(nèi)存在實(shí)性結(jié)節(jié)，血流豐富。MRI的形態(tài)學(xué)和信號(hào)特征可能有助于區(qū)分EAOC和非EAOC患者。典型的上皮性卵巢癌患者通常表現(xiàn)為多房的囊性實(shí)性腫塊，而EAOC特別是卵巢透明細(xì)胞癌患者通常表現(xiàn)為單房囊性腫塊，伴有壁結(jié)節(jié)。因此，如果MRI觀察到附件區(qū)囊實(shí)性占位，囊腫較大，有壁結(jié)節(jié)，囊的信號(hào)不同一，以短T1、長或等T2為主，結(jié)合患者的臨床特征，應(yīng)該充分考慮EAOC的可能性^[12]。

此外，雖然只有0.3%~0.8%的內(nèi)異癥患者會(huì)發(fā)生卵巢癌，但評(píng)估和系統(tǒng)隨訪可能導(dǎo)致患者內(nèi)異癥惡變的危險(xiǎn)因素是很重要的?，F(xiàn)有的研究表明，這些危險(xiǎn)因素包括長期存在的內(nèi)異癥（病史長，超過10年）、年齡＞45歲或絕經(jīng)后、與不孕癥相關(guān)的內(nèi)異癥、卵巢子宮內(nèi)膜囊腫較大（直徑＞10 cm或短期迅速增大），以及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫內(nèi)有壁結(jié)節(jié)形成、血流豐富。

目前已有很多研究顯示，EAOC患者比非EAOC患者更年輕（平均年齡45歲左右），在預(yù)后良好的患者中，有高達(dá)40%的患者表現(xiàn)在早期。相反，如果出現(xiàn)在晚期，其預(yù)后通常較非EAOC患者更差。一些回顧性研究對(duì)比了EAOC和非EAOC患者的預(yù)后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)EAOC患者復(fù)發(fā)率更低（26.9% vs. 41%），5年生存率更高（75% vs. 55%）。

此外，近些年來在子宮內(nèi)膜癌（endometrial camcer，EC）領(lǐng)域，2013年美國TCGA研究網(wǎng)絡(luò)開創(chuàng)性地提出了EC分子分型，其將EC分為POLE超突變型（POLE ultramutated）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型（microsatellite-instability high，MSI-H）、低拷貝數(shù)型（copy-number low，CNL）及高拷貝數(shù)型（copy number high，CNH）四種亞型，四種分子亞型患者的預(yù)后存在顯著差異。事實(shí)上，由于OCCC和OEC與子宮內(nèi)膜癌在組織學(xué)形態(tài)和分子特征上非常相似，因此，在這兩種與內(nèi)異癥相關(guān)的卵巢癌組織中檢測(cè)基于子宮內(nèi)膜癌的TCGA分類模型具有相關(guān)性。

一項(xiàng)最新的研究共納入了115例OCCC患者，158例OEC患者，結(jié)果顯示TCGA分子分型在這兩種組織類型患者中均與預(yù)后相關(guān)。在透明細(xì)胞癌患者中，POLE突變型和MMRd組的預(yù)后良好，而在子宮內(nèi)膜樣癌中MMRd組的預(yù)后較差，而p53異常型（p53abn）在兩種腫瘤類型患者中預(yù)后均最差^[13]。

EAOC患者的治療主要遵循卵巢上皮性癌患者的治療原則，早期患者實(shí)施全面分期手術(shù)，晚期患者實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS），術(shù)后聯(lián)合紫杉醇+鉑類聯(lián)合方案輔助化療，PDS術(shù)后無殘留病變（R0）是晚期上皮性卵巢癌患者生存的最重要預(yù)后因素，這些也同樣適用于EAOC患者。然而，EAOC患者與非EAOC相比，普遍對(duì)含鉑化療反應(yīng)較差。

此外，盡管早期AEOC患者的預(yù)后較好，但對(duì)于晚期的EAOC患者，其中位生存時(shí)間也明顯低于高級(jí)別漿液性卵巢癌人群。在透明細(xì)胞癌患者中也觀察到，IA期OCCC患者幾乎不復(fù)發(fā)，但I(xiàn)C期患者復(fù)發(fā)率卻很高。因此，對(duì)于EAOC這種特殊類型的患者，可能更需要個(gè)體化的治療，治療策略有待進(jìn)一步研究。

從另一個(gè)角度講，因EAOC具有早期患者預(yù)后好、晚期患者預(yù)后差的特點(diǎn)，對(duì)具有內(nèi)異癥惡變的高危患者采取更積極的處理和監(jiān)測(cè)尤為重要。其處理策略包括：（1）對(duì)絕經(jīng)后或大于45歲、有癥狀的內(nèi)異癥患者，因存在惡性可能性與潛在的惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，首選手術(shù)探查；（2）對(duì)于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫短期增長過快或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有結(jié)節(jié)等現(xiàn)象的患者，首選手術(shù)治療；（3）手術(shù)應(yīng)徹底切除內(nèi)異癥病灶以改善患者預(yù)后；（4）術(shù)后可給予激素抑制治療，如口服孕激素和使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)來降低內(nèi)異癥惡變風(fēng)險(xiǎn)。這些策略的實(shí)施也將會(huì)有效降低相關(guān)卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。 

EAOC有著不同于其他上皮性卵巢癌的獨(dú)特生物學(xué)行為、臨床特征和分子特征，因此有必要對(duì)其進(jìn)行前瞻性的研究，進(jìn)一步探索治療方案，建立新的治療策略。從目前的臨床實(shí)踐來看，其治療仍參照上皮性卵巢癌患者的治療原則，但應(yīng)做到相對(duì)個(gè)體化。此外，對(duì)于內(nèi)異癥惡變的高危人群實(shí)施管理也是必要的。分子和免疫治療可能是未來發(fā)展的方向。

參考文獻(xiàn)

1. Shafrir, A.L., Farland, L.V., Shah, D.K, et al. Risk for and consequences of endometriosis: A critical epidemiologic review. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018,51,1-15. 

2. Aubry, G., Panel, P., Thiollier, G., Huchon, C., Fauconnier, A. Measuring health-related quality of life in women with endometriosis: Comparing the clinimetric properties of the Endometriosis Health Profile-5 (EHP-5) and the EuroQol-5D (EQ-5D). Hum. Reprod. 2017,32, 1258-1269. 

3.Wei JJ, William J, Bulun S. Endometriosis and ovarian cancer: a review of clinical, pathologic, and molecular aspects. Int J Gynecol Pathol. 2011;30(6): 553-568.

4.Kurman RJ, Shih IM. The dualistic model of ovarian carcinogenesis: revisited,revised and expanded. Am J Pathol. 2016;186(4): 733-47. 

5. Munksgaard, P.S., Blaakaer, J. The association between endometriosis and gynecological cancers and breast cancer: A review of epidemiological data. Gynecol. Oncol. 2011,123,157-163. 

6. Pearce, C.L., Templeman, C., Rossing, M.A., et al. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: A pooled analysis of case–control studies. Lancet Oncol. 2012,13,385-394.

7. Prowse, A.H., Manek, S., Varma, R., et al. Molecular genetic evidence that endometriosis is a precursor of ovarian cancer. Int. J. Cancer. 2006,119, 556-562. 

8. Yamamoto, S., Tsuda, H., Takano, M., et al. PIK3CA mutation is an early event in the development of endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma. J. Pathol. 2011,225,189-194. 

9. Wiegand, K.C., Shah, S.P., Al-Agha, O.M., et al. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N. Engl. J. Med. 2010,363,1532-1543. 

10. Yachida N, Yoshihara K, Yamaguchi M, et al. How Does Endometriosis Lead to Ovarian Cancer? The Molecular Mechanism of Endometriosis-Associated Ovarian Cancer Development. Cancers (Basel). 2021 Mar 22;13(6):1439. 

11. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)脫異位癥協(xié)作組. 子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2015.50(3):161-169.

12.Zhang X, Li M, Tang Z, Li X, Song T. Differentiation between endometriosis-associated ovarian cancers and non- endometriosis-associated ovarian cancers based on magnetic resonance imaging. Br J Radiol. 2021 Sep 1;94(1125):20201441. doi: 10.1259/bjr.20201441. Epub 2021 Apr 29. 

13. Simil?-Maarala J, Soovares P, Pasanen A,, et al. TCGA molecular classification in endometriosis-associated ovarian carcinomas: Novel data on clear cell carcinoma. Gynecol Oncol. 2022 Mar 31:S0090-8258(22)00198-6. 

博士，主治醫(yī)師，河北省人民醫(yī)院婦科工作。

社會(huì)職務(wù)：河北省婦幼保健協(xié)會(huì)婦女健康管理專業(yè)委員會(huì)委員、河北省疼痛醫(yī)學(xué)會(huì)婦科專業(yè)委員會(huì)委員、河北省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。

專業(yè)特長：熟練掌握婦科常見病及多發(fā)病的診治，擅長宮頸病變?cè)\治和婦科良惡性腫瘤的治療，主要從事婦科惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

科研成果及獲獎(jiǎng)情況：參與省級(jí)科研課題3項(xiàng)，發(fā)表論文及著作十余篇；獲得“思辨卓行”辯論賽全國二等獎(jiǎng)、河北醫(yī)科大學(xué)英文授課競(jìng)賽二等獎(jiǎng)、河北省人民醫(yī)院科普大賽二等獎(jiǎng)、河北省人民醫(yī)院授課競(jìng)賽二等獎(jiǎng)。

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