作者:謝俁 陳麗梅
單位:復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸及陰道早期疾病診治中心
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2022年4月11號(hào),世界衛(wèi)生組織(WHO)免疫戰(zhàn)略咨詢專家組(SAGE, Strategic Advisory Group of Experts) 發(fā)布最新消息,單劑人乳頭瘤病毒 (HPV) 疫苗可提供針對(duì)HPV的可靠保護(hù)。SAGE專家組于4月4日至7日召開會(huì)議,評(píng)估了過去幾年出現(xiàn)的證據(jù),SAGE認(rèn)為單劑次方案與兩劑或三劑方案的療效相當(dāng),建議各國(guó)現(xiàn)在可以為9~14歲的女孩和15~20歲的女性選擇一劑或兩劑方案。WHO強(qiáng)調(diào),單劑HPV疫苗接種是朝著實(shí)現(xiàn)WHO加快消除宮頸癌全球戰(zhàn)略邁出的重要一步。
在消息公布后,國(guó)內(nèi)HPV疫苗生產(chǎn)商萬泰生物以及默沙東HPV疫苗代理商智飛生物股價(jià)應(yīng)聲下跌超十個(gè)點(diǎn)。
1. 世衛(wèi)組織加快消除宮頸癌全球戰(zhàn)略
2018年5月,WHO提出了全球消除宮頸癌的行動(dòng)號(hào)召,明確提出了總體目標(biāo)和2030年應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)值。其中目標(biāo)之一是2030年,讓90%的女孩在15歲之前完成接種HPV疫苗。世衛(wèi)組織助理總干事Nothemba Simelela博士認(rèn)為,單劑次HPV疫苗接種建議有可能推動(dòng)該目標(biāo)更快實(shí)現(xiàn)。
在2022年4月之前,WHO建議為9~14歲的女孩接種兩劑HPV疫苗,第2劑可在第一劑后6個(gè)月至3~5年靈活接種。15歲及以上的女孩和免疫功能低下的女孩(包括艾滋病毒感染者)應(yīng)接種三劑。
自2006年第一個(gè)HPV疫苗問世至今,全球15歲以下女孩的疫苗覆蓋率增長(zhǎng)非常緩慢,2019年全球僅達(dá)到15%左右,2021年全球覆蓋率僅為13%。這遠(yuǎn)低于WHO 2030年消除宮頸癌倡議的90%覆蓋率目標(biāo)。
大約90%的宮頸癌死亡發(fā)生在中低收入國(guó)家。中低收入國(guó)家的疫苗接種率比世界其他地區(qū)低40%。許多國(guó)家難以實(shí)現(xiàn)兩劑HPV疫苗接種計(jì)劃的高覆蓋率,而自籌資金的國(guó)家則不愿引入相對(duì)昂貴的疫苗。近年來,HPV疫苗產(chǎn)能限制和新冠病毒大流行也是阻礙HPV疫苗推廣的因素。
SAGE認(rèn)為,單劑次HPV疫苗接種計(jì)劃有可能加速尚未引入HPV疫苗的國(guó)家引入,并通過簡(jiǎn)化交付和降低計(jì)劃成本促進(jìn)這些國(guó)家推廣HPV疫苗。這一新的SAGE建議可能有助于實(shí)現(xiàn)WHO的目標(biāo)。
2. 單劑量HPV疫苗評(píng)估機(jī)構(gòu)
單劑次HPV疫苗評(píng)估聯(lián)盟(Single-Dose HPV Vaccine Evaluation Consortium),該聯(lián)盟由PATH協(xié)調(diào)成立,包括哈佛大學(xué)、倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院、拉瓦爾大學(xué)、英屬哥倫比亞大學(xué)、美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所、Wits生殖健康和HIV研究所以及Kirby新南威爾士大學(xué)研究所。
在過去4年中,單劑次HPV疫苗評(píng)估聯(lián)盟收集并評(píng)估了來自臨床試驗(yàn)、觀察性研究和模型分析的數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)涉及單劑次HPV疫苗接種計(jì)劃的價(jià)值。
關(guān)于PATH
PATH是一家致力于消除健康領(lǐng)域的不平等,促進(jìn)人與社區(qū)和經(jīng)濟(jì)體可持續(xù)發(fā)展的非營(yíng)利組織,總部位于西雅圖。PATH目前在全世界有超過70個(gè)國(guó)家開展工作。
追溯PATH的歷史,該組織創(chuàng)立至今已有44年。作為政府和廣泛的地方、國(guó)家和地區(qū)利益相關(guān)者的值得信賴的合作伙伴,PATH的團(tuán)隊(duì)為政府提供技術(shù)援助,致力于減輕傳染病的負(fù)擔(dān),倡導(dǎo)公平,引入新技術(shù)和方法,以及為跨部門的合作伙伴提供以患者為中心的關(guān)愛和支持。
3. 單劑量HPV疫苗有效性證據(jù)
單劑次HPV疫苗評(píng)估聯(lián)盟(Single-Dose HPV Vaccine Evaluation Consortium)在四月發(fā)布的最新單劑分析報(bào)告中闡述,截止到目前,從臨床試驗(yàn)和觀察性臨床研究中積累的數(shù)據(jù)推斷,單次接種HPV疫苗可以明顯降低由HPV引起的宮頸癌前病變和癌癥的發(fā)病率。單劑次帶來了成本的大幅降低和簡(jiǎn)化實(shí)施,有助于更多國(guó)家引入HPV疫苗接種或增加覆蓋率。健康和經(jīng)濟(jì)影響分析表明,單劑次HPV疫苗接種可能是一種高價(jià)值的公共衛(wèi)生干預(yù)措施。
單劑次HPV疫苗接種評(píng)估聯(lián)盟認(rèn)為,雖然未來幾年的其他臨床試驗(yàn)和觀察性研究數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將提供更多關(guān)于單劑次疫苗相對(duì)于多劑量方案的保護(hù)持續(xù)時(shí)間、療效和有效性的信息,但目前的證據(jù)支持以下結(jié)論:?jiǎn)蝿┐味r(jià)(Cervarix?)、四價(jià)(Gardasil?)和九價(jià)(Gardasil?9)疫苗接種用于免疫能力強(qiáng)的女孩將提供與兩劑疫苗相同或接近等效的保護(hù)。
在得出上述結(jié)論時(shí),單劑次HPV疫苗接種評(píng)估聯(lián)盟審查了幾項(xiàng)單劑次HPV疫苗接種的功效、免疫原性和有效性的臨床試驗(yàn)證據(jù)。以下是所有此類研究的摘要和參考文獻(xiàn)以及公開數(shù)據(jù)。此外,該聯(lián)盟還審查并評(píng)估了一些觀察性研究和建模分析的關(guān)于單劑次HPV疫苗接種的證據(jù)。
KEN-SHE,肯尼亞(功效研究)
(1) 研究概述:
對(duì)15~20歲女性進(jìn)行單劑HPV疫苗接種的前瞻性、盲法、隨機(jī)研究[1]。
(2)研究分組:
2250例受試者被隨機(jī)分配到三組:二價(jià)(Cervarix?)、九價(jià) (Gardasil? 9)、延遲接種(接種腦膜炎球菌疫苗)。
(3)研究持續(xù)時(shí)間:
已獲得第18個(gè)月的分析數(shù)據(jù);隨訪將繼續(xù)進(jìn)行,持續(xù)至第36個(gè)月。
(4) 研究目標(biāo):
? 與延遲接種疫苗相比,使用單劑量Cervarix或Gardasil 9 HPV疫苗接種在預(yù)防持續(xù)性HPV感染方面的疫苗效力;
? 橋接與對(duì)比-劑量減少免疫橋接和安全性研究(Dose-Reduction Immunobridging and Safety Study, DoRIS,9~14歲女性)的24個(gè)月免疫原性數(shù)據(jù)。
(5)第 18個(gè)月的結(jié)果摘要[2]:
? 單劑Cervarix 和Gardasil 9疫苗在預(yù)防非洲少女和年輕女性發(fā)生持續(xù)性致癌HPV感染方面非常有效。兩種疫苗在第18個(gè)月對(duì)HPV-16/18持續(xù)感染的疫苗效力為97.5%。
? 該作者僅進(jìn)行了單劑疫苗的保護(hù)效力研究,進(jìn)而在討論中將單劑疫苗的數(shù)據(jù)與已發(fā)表的兩篇文獻(xiàn)(Joura et al. NEJM. 2015)、(Harper et al. Lancet.2014)數(shù)據(jù)進(jìn)行了對(duì)比, 作者認(rèn)為單劑療效估計(jì)與多劑量方案報(bào)告的相似。
DoRIS,坦桑尼亞(免疫原性研究)
(1)研究概述:
9~14歲女性的隨機(jī)非盲、開放標(biāo)簽試驗(yàn)[3]。
(2)研究分組:
930例受試者隨機(jī)分為6組,接種1、2、3針二價(jià)Cervarix 或Gardasil 9價(jià)疫苗。
(3)研究持續(xù)時(shí)間:
提供第24個(gè)月的數(shù)據(jù);免疫持續(xù)性隨訪至第60個(gè)月。
(4)研究目標(biāo):
? 24個(gè)月的免疫非劣效性1劑與2~3劑(血清陽性);
? 24個(gè)月的免疫非劣效性1劑與歷史對(duì)照10~25歲 (GMTs)(免疫橋接至哥斯達(dá)黎加疫苗試驗(yàn) [CVT],印度 IARC)。
(5)第24個(gè)月的結(jié)果摘要:
? 與歷史隊(duì)列CVT對(duì)比,單劑Cervarix不劣于之前單劑數(shù)據(jù);
? 與歷史隊(duì)列India-IARC對(duì)比,單劑量Gardasil不劣于之前單劑數(shù)據(jù) (編者注:這個(gè)結(jié)果摘要為2021年11月的國(guó)際乳頭瘤病毒會(huì)議IPVC摘要,會(huì)議摘要中的目標(biāo)是對(duì)比1劑與2~3劑,但結(jié)論未見1劑與2~3劑的對(duì)比。該研究目前未見公開文獻(xiàn)發(fā)表,未見詳細(xì)數(shù)據(jù))。
IARC,印度(功效研究)
(1) 研究概述:
研究參與者為10~18歲的女性,參加一項(xiàng)2009年至2010年隨機(jī)臨床試驗(yàn),比較了四價(jià)Gardasil的2針和3針方案,對(duì)療效和免疫原性進(jìn)行了隨訪。
(2)研究人群:
在入組后,分為四個(gè)亞組,三針為(0、2、6方案),兩針為(0、6方案)和(0、2方案),分別納入,還有一組受試者因與研究無關(guān)的原因中斷后僅接受單劑疫苗,作為單劑組。4348例受試者接種了三劑,4980例接種了兩劑(0個(gè)月和 6 個(gè)月),3452例受試者接種了(0、2方案)兩劑疫苗,4949例接種了單劑。
(3)研究持續(xù)時(shí)間:
已獲得10年療效和免疫原性數(shù)據(jù);隨訪將持續(xù)至疫苗接種后15年。
(4)研究目標(biāo):
? 四價(jià)HPV疫苗接種在預(yù)防持續(xù)性HPV-16/18感染方面的功效。
(5)第10年原始數(shù)據(jù):
從表中可以看到,亞組中,納入的評(píng)估人群分析,四種不同的接種方案,針對(duì)HPV16/18型、6/11型,甚至四價(jià)未覆蓋的31/33/45亞型和非31/33/45亞型,提供的保護(hù)效力大致相同。
下圖針對(duì)其中三種亞組(單劑、兩劑0、6方案和0、2、6個(gè)月的三劑)的分析,可以同樣觀察到相同保護(hù)效力的現(xiàn)象。
(2)6第10年的結(jié)果總結(jié)[4]:
? 在不同的計(jì)劃中(單劑、兩劑0、6方案和0、2、6個(gè)月的三劑)Gardasil病毒學(xué)終點(diǎn)中,三種方案中,都提供相似的超過90%的抗HPV-16/18有效率,且疫苗接種后至少保護(hù)10年。
HPV疫苗試驗(yàn),哥斯達(dá)黎加(功效/免疫原性研究)
(1)研究概述:
隨訪研究參與者于2004至2005參加的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn),比較二價(jià) Cervarix的3種劑量方案。主要分析的是疫苗接種后第9年和第11年的數(shù)據(jù)。
值得注意的是,其原始研究是4年隨訪的二價(jià)HPV疫苗和接受安慰劑(甲肝疫苗Havrix)的對(duì)比。但是試驗(yàn)中,接受HPV疫苗的試驗(yàn)組中大約20%的女性接受了少于三劑的指定疫苗 。缺少疫苗劑量的原因與試驗(yàn)組無關(guān),主要是由于懷孕和陰道鏡轉(zhuǎn)診,但是這部分?jǐn)?shù)據(jù)同樣隨訪,所以為分析不同劑量提供了寶貴的數(shù)據(jù)。
(2)研究分組:
7466例18~25歲的女性參與研究;275例參與者接受了單劑二價(jià)HPV疫苗,最終接受單劑HPV受試者中納入研究112例。
(3)研究目標(biāo):
? HPV疫苗接種十多年后,二價(jià)HPV疫苗接種在預(yù)防HPV-16/18感染有效;
? 疫苗接種后抗體反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20年。
(4)原始數(shù)據(jù):
從上表的數(shù)據(jù)可以看到,無論HPV16型還是18型,血清抗體滴度都是從三劑到單劑遞減,且倍數(shù)差異都比較明顯,例如16型ELISA抗體監(jiān)測(cè)方法,在第9年隨訪時(shí),三劑為699 EU/mL,兩劑為414 EU/mL,單劑為172 EU/mL。但是這僅僅是抗體滴度。
我們?cè)賮砜戳硗庖粋€(gè)表格,從下表中我們可以看到針對(duì)HPV病毒感染終點(diǎn)來判斷疫苗的保護(hù)效力,針對(duì)16或18型HPV感染,無論單劑、兩劑還是三劑在接種后第9年和第11年都提供相似的保護(hù)效力,都顯著好于未接種組。
(5)結(jié)果總結(jié)[5]:
? 所有受試者中HPV-16和HPV-18抗體在Cervarix單劑量給藥后持續(xù)數(shù)倍于自然感染,長(zhǎng)達(dá)11年;
? 對(duì)HPV16/18感染的療效,單劑二價(jià)Cervarix與多劑方案相似,盡管受試者數(shù)量很少。
4. 單劑量HPV疫苗有效性模型研究[6~9]
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)國(guó)家癌癥研究所的Aimée R Kreimer博士等發(fā)現(xiàn)HPV疫苗不同劑次接種組的中位隨訪時(shí)間為11.3年,病毒學(xué)終點(diǎn)中針對(duì)流行的HPV16或18感染在三劑中為80.2%,在兩劑中為 83.8%和在單劑次女性中82.1%。HPV16或18抗體水平在第4年和第11年之間沒有出現(xiàn)質(zhì)量下降,無論給予多少劑量,但是與兩劑和三劑相比,一劑滴度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上仍然顯著降低。他們得出的結(jié)論是HPV疫苗接種十多年后,針對(duì)HPV16或18感染的單劑次病毒學(xué)終點(diǎn)(VE)仍然很高,HPV16或18抗體保持穩(wěn)定。單劑次的二價(jià)HPV疫苗可能會(huì)產(chǎn)生足夠持久的保護(hù),從而無需更多劑量[5]。
倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的Keisha prem等人通過比較模型分析綜合了三個(gè)已發(fā)布的動(dòng)態(tài)模型的結(jié)果,這些模型針對(duì)具有不同流行病學(xué)和人口統(tǒng)計(jì)特征的國(guó)家進(jìn)行了校準(zhǔn),首次提供了關(guān)于常規(guī)單劑方案潛在全球影響的證據(jù)。他們?cè)谒心P椭邪l(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果表明,如果單劑疫苗可提供超過20年的全部潛在功效或80%的終生功效,則常規(guī)一劑疫苗可為兩劑計(jì)劃提供大部分健康益處保護(hù)。他們的結(jié)論是:通過三個(gè)一致獨(dú)立模型的結(jié)果,表明一劑疫苗與兩劑疫苗具有相似的健康益處,同時(shí)簡(jiǎn)化了疫苗的交付、降低了成本并緩解了疫苗供應(yīng)限制[6]。
哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院健康決策科學(xué)中心的Emily burger等人發(fā)現(xiàn),對(duì)9 歲女孩進(jìn)行常規(guī)一劑 HPV 疫苗接種需要大量的前期投資,但考慮到避免未來癌癥的成本補(bǔ)償,與不接種疫苗相比可以節(jié)省成本。在開始常規(guī)疫苗接種40年后,根據(jù)疫苗減量的假設(shè),具有同等覆蓋率 (70%) 的一劑 HPV 疫苗可避免 15~16%的宮頸癌病例,而兩劑疫苗可避免 21%的宮頸癌病例,但只需要一半的前期經(jīng)濟(jì)投入。他們的結(jié)論是:與不接種疫苗相比,一劑HPV疫苗接種可節(jié)省成本,如果保護(hù)是長(zhǎng)期的,可以實(shí)現(xiàn)更高的覆蓋率,則與兩劑疫苗相比可能具有成本效益[7]。
哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院健康決策科學(xué)中心的JANE J. KIM等人發(fā)現(xiàn),盡管存在局限性,初步分析提供了幾個(gè)重要的見解。首先,與單劑HPV 疫苗接種相關(guān)的絕對(duì)人群水平的益處是巨大的,即使效力和持久性低于兩劑疫苗接種。其次,如果單劑疫苗接種計(jì)劃能夠?qū)崿F(xiàn)更高的覆蓋率,則可能能夠彌補(bǔ)疫苗效力和耐久性的降低,這取決于疫苗效力是否以及如何減弱。鑒于尚未采用HPV疫苗接種計(jì)劃的國(guó)家數(shù)量眾多——再加上其固有的成本更低和更大的可行性——單劑HPV疫苗接種有可能在全球范圍內(nèi)提高HPV疫苗的影響[9]。
單劑次HPV疫苗評(píng)估聯(lián)盟(Single-Dose HPV Vaccine Evaluation Consortium)綜合模型[6-9]評(píng)估認(rèn)為:對(duì)于宮頸癌預(yù)防,2劑方案僅比單劑方案保護(hù)的病例只是略多。目前的方法(常規(guī)接種2劑方案且沒有多年齡組)預(yù)防的病例更少,效率較低且較不公平。立即實(shí)施單劑次HPV疫苗接種計(jì)劃,這將比延遲實(shí)施等待正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)獲得有關(guān)疫苗功效的更確鑿證據(jù),帶來更大的健康益處[10]。
5. WHO最新關(guān)于HPV疫苗接種的建議
·針對(duì)9~14歲女孩的一劑或兩劑接種;
·15~20歲年輕女性的一劑或兩劑接種;
·對(duì)于21歲以上的女性,間隔6個(gè)月接種兩次。
免疫功能低下的個(gè)體,包括HIV感染者,在可行的情況下,應(yīng)接種三劑。如條件不允許,則至少接種兩劑。關(guān)于該群體的單劑量療效的證據(jù)有限。
SAGE主席Alejandro Cravioto博士評(píng)論道:“SAGE敦促所有國(guó)家引入HPV疫苗,并優(yōu)先考慮多年齡群體和年齡較大的女性群體補(bǔ)接種疫苗。這些建議將使更多的女孩和女性能夠接種疫苗,從而預(yù)防她們?cè)谝簧谢忌蠈m頸癌及其所有后果?!?/p>
目前,該接種建議為世界衛(wèi)生組織(WHO)免疫戰(zhàn)略咨詢專家組(SAGE, Strategic Advisory Group of Experts)的評(píng)估會(huì)議后推薦,WHO的指南更新將在與相關(guān)組織及利益相關(guān)方進(jìn)一步協(xié)商后更新。
從現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)看,除了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu),單劑接種可能還有利于提升HPV疫苗接種覆蓋率,盡早實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌的戰(zhàn)略目標(biāo);然而,最終HPV疫苗接種幾劑更好,還需要更長(zhǎng)時(shí)間,對(duì)HPV疫苗的安全性、保護(hù)效果進(jìn)行觀察。
(本文經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院隋龍教授審閱)
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專家簡(jiǎn)介
陳麗梅教授
醫(yī)學(xué)博士,復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸疾病診治中心副主任醫(yī)師,新西蘭奧克蘭大學(xué)訪問學(xué)者,長(zhǎng)三角宮頸癌及女性下生殖道感染防控聯(lián)盟秘書,上海市婦幼保健協(xié)會(huì)陰道鏡宮頸病理專委會(huì)(SHSCCP)委員,中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)青年委員,中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育委員會(huì)婦科腫瘤專委會(huì)委員,《中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科》編委會(huì)委員。曾被評(píng)為復(fù)旦大學(xué)十大優(yōu)秀青年醫(yī)師。參譯本專業(yè)領(lǐng)域權(quán)威論著《現(xiàn)代陰道鏡學(xué)》《宮頸與下生殖道癌前病變?cè)\斷和治療》,參編人民衛(wèi)生出版社出版《實(shí)用陰道鏡技術(shù)》《預(yù)防子宮頸癌百問百答—疫苗篩查治療》。作為負(fù)責(zé)人主持國(guó)家自然科學(xué)基金并參與多項(xiàng)上海市課題,以第一作者發(fā)表專業(yè)SCI及核心論文20余篇。
謝俁博士
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博士研究生在讀,導(dǎo)師為隋龍教授,碩士畢業(yè)于香港中文大學(xué)。