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美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）2022年會于3月18日至21日以線下結(jié)合線上會議的形式召開。作為全球婦科腫瘤領(lǐng)域的盛會，SGO年會匯聚了婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的頂尖專家和學(xué)者，展示婦科腫瘤領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展及最佳的臨床實踐。

子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，北京大學(xué)人民醫(yī)院王建六教授團(tuán)隊全程關(guān)注SGO 2022年會上子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等方面的最新進(jìn)展，精心篩選出會議上的重要發(fā)言和臨床研究進(jìn)展，形成系列報道，與廣大讀者分享。

撰稿：竇莎主治醫(yī)師、朱崇元博士、欒文慶博士、蔡娥博士、翟莉蓉博士

審核：王建六教授

單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院

一、II期OVARIO研究：晚期卵巢癌患者在一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗后應(yīng)用尼拉帕利+貝伐珠單抗維持治療（Melissa M. Hardesty, Thomas Krivak, Gail S. Wright）

背景

尼拉帕利是一種PARP抑制劑?；赑RIMA/ENGOT-OV36/GOG-3012試驗，尼拉帕利被批準(zhǔn)用于新診斷的晚期或鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的單藥維持治療，無論其HRD狀態(tài)如何。無論HRD狀態(tài)如何，與安慰劑組相比，尼拉帕利組的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著改善。與安慰劑相比，HRd腫瘤患者的PFS獲益顯著[21.9 vs. 10.4個月；HR=0.43（95% CI 0.31~0.59） ]。

基于GOG-218和ICON-7研究，一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗后使用貝伐珠單抗維持治療可改善高?；颊叩腜FS（高?；颊甙↖II期或IV期或初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后存在殘留病灶的患者）。OVARIO研究旨在探究尼拉帕利和貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療在新診斷的晚期卵巢癌患者維持治療中的安全性和有效性，無論患者的HRD狀態(tài)如何。之前已經(jīng)報告了OVARIO研究的主要終點(diǎn)，即18個月PFS率為62%。

目的

報告和更新數(shù)據(jù)，包括24個月PFS率、中位PFS、總生存期（OS）、TFST/TSST、安全性數(shù)據(jù)更新，以及患者報告結(jié)局（通過FOSI評估）。

研究設(shè)計

研究納入新診斷的高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者，在一線以鉑類為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗治療后達(dá)到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或無疾病證據(jù)。所有患者均進(jìn)行了HRD狀態(tài)的組織學(xué)檢查。根據(jù)患者體重及血小板計數(shù)情況予以尼拉帕利200或300 mg QD（體重＜77 kg和或血小板計數(shù)＜150000/μL予200 mg劑量）+貝伐珠單抗15 mg/kg Q3W。主要終點(diǎn)是18個月PFS率。次要終點(diǎn)是PFS、OS、TFST、TSST、安全性和耐受性。

結(jié)果

共納入105例患者，其中49例HRd， 38例HRp， 18例HRnd。63%的患者接受了NACT/IDS，42%的患者在一線以鉑類為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗治療后達(dá)到PR。中位隨訪28.7個月?？傮w18個月PFS率為62%，其中HRd組為76%，HRp組為47%，HRnd組為56%?？傮w24個月PFS率為53%，其中HRd組為63%，HRp組為42%，HRnd組為50%?？傮w中位PFS為19.6個月，其中HRd組28.3個月，HRp組14.2個月，HRnd組12.1個月?？傮wTFST為17.5個月，TSST未達(dá)到。OS未達(dá)到（事件發(fā)生率23.8%）。尼拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合使用的副作用與尼拉帕利或貝伐珠單抗單藥治療時一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

結(jié)論

OVARIO入組高危人群，在總體人群中，超過一半（53%）的患者在24個月中疾病無進(jìn)展。PFS分析顯示，尼拉帕利和貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療是有效的，在總體人群中和亞組中均觀察到了臨床獲益。聯(lián)合維持治療未觀察到對生活質(zhì)量的影響，未出現(xiàn)除單藥治療時副反應(yīng)以外的安全性信號。

二、PARP抑制劑治療上皮性卵巢癌患者進(jìn)展后使用含鉑化療的有效性（Kate Dugan）

背景

PARP抑制劑改善了卵巢癌患者的生存，但其耐藥常見。目前PARP抑制劑治療后疾病進(jìn)展后的治療策略尚無定論，也尚不清楚PARP抑制劑治療后疾病進(jìn)展是否適用鉑敏感模式。

方法

這是一項回顧性隊列研究，納入接受PARP抑制劑的卵巢癌患者，來自兩家醫(yī)院，時間從2015年到2020年。入組標(biāo)準(zhǔn)包括上皮性卵巢癌、使用PARP抑制劑前鉑敏感、PARP抑制劑治療后疾病進(jìn)展發(fā)生在末次化療結(jié)束的6個月之后（鉑敏感）、PARP抑制劑治療后使用含鉑方案、PARP抑制劑治療后使用含鉑方案后進(jìn)展。主要終點(diǎn)是PARP抑制劑后含鉑治療的PFS。

結(jié)果

共納入40例患者，診斷時中位年齡55歲，PARP抑制劑治療時間中位數(shù)13.7個月。PARP抑制劑后含鉑治療的中位時間為219天。BRCA野生型占40%，BRCA突變型占60%，二者PARP抑制劑后含鉑治療的中位時間分別為274天、170天，有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.004）。PARP抑制劑治療時間＜12個月的占25%，PARP抑制劑治療時間在12~18個月的占28%，PARP抑制劑治療時間＞18個月的占47%，三者的PARP抑制劑后含鉑治療的中位時間分別為163天、188天、262天，其中PARP抑制劑治療＞18個月組PARP抑制劑后含鉑治療的時間有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.007）。

結(jié)論

PARP抑制劑治療后的中位PFS，總體人群中為7.3個月，BRCA野生型組為9.1個月，BRCA突變型組為5.7個月。BRCA突變型患者使用含鉑方案PFS有所下降。PARP抑制劑治療時間＞18個月，與PARP抑制劑后含鉑治療時間提升相關(guān)。

三、通過同源重組缺陷表型識別BRCA野生型卵巢癌患者的HRD狀態(tài)（Isabel Rodriguez, Christina Smith, Christopher Pennil, et al.）

背景

PARP抑制劑在伴有同源重組缺陷（HRD）的癌癥患者中最為有效。表觀遺傳水平上的沉默可能是HRD的標(biāo)志之一。BRCA1和RAD51C啟動子甲基化分別出現(xiàn)在13%和2%的野生型卵巢癌患者中。BRCA1和RAD51C啟動子甲基化可能與HRD表型有關(guān)。

方法

Isabel Rodriguez教授提出問題，是否可以優(yōu)化BRCA1和RAD51C啟動子甲基化的定量分析，并在卵巢癌樣本中進(jìn)行驗證，評估甲基化定量狀態(tài)對預(yù)后的影響。其研究組采用甲基化數(shù)字PCR的方法檢測333例野生型上皮性卵巢癌樣本。建立甲基化數(shù)字PCR方法，通過RNA-seq方法檢測BRCA1 RNA表達(dá)水平。連續(xù)變量進(jìn)行t檢驗，分類變量進(jìn)行Fisher精確度檢驗，采用線性回歸方式比較BRCA1 RNA表達(dá)水平和甲基化水平，采用時序檢驗進(jìn)行甲基化和突變狀態(tài)的生存分析。

結(jié)果

333例卵巢癌樣本中，10%的樣本BRCA1啟動子甲基化陽性，3%的樣本RAD51C啟動子甲基化陽性。對樣本進(jìn)行RNA-seq測序分析檢測BRCA1 mRNA含量，結(jié)果表明，BRCA1甲基化程度與BRCA1 RNA表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。以60%為截斷值區(qū)分樣本甲基化程度高低，分為高甲基化組（HM）組與低甲基化（LM）組。HM組前線化療暴露為11%，LM組前線化療暴露為59%，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。

對比HM組與無甲基化（UM）組的基線特征，包括年齡、腫瘤類型（原發(fā)或復(fù)發(fā)）、病理學(xué)類型（漿液性或非漿液性）和FIGO分期，均無統(tǒng)計學(xué)差異。HM組與UM/HRR野生型組的中位總生存時間分別為75個月、50個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.25）。BRCA突變組、UM/HRR野生型組和HM/非BRCA的HRR突變組的中位總生存時間分別為66個月、50個月和76個月，有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.02）。

結(jié)論

與UM/HRR野生型組相比，HM/非BRCA的HRR突變組有較長的總生存時間。低甲基化水平與前線化療暴露相關(guān)。定量甲基化分析可以幫助腫瘤測序，來識別對PARP抑制劑有良好反應(yīng)的卵巢癌患者。

四、間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢癌癌前微環(huán)境中的作用

背景

卵巢癌發(fā)生的研究大多聚焦于正常輸卵管上皮向癌的轉(zhuǎn)化過程，最近的研究表明了腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）在惡性增殖與轉(zhuǎn)移中的重要性。癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞（carcinoma-associated mesenchymal stem cell，CA-MSCs）是卵巢癌TME的一個關(guān)鍵組成部分。與正常 MSCs相比，CA-MSCs具有獨(dú)特的表達(dá)譜，可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長及卵巢癌轉(zhuǎn)移。目前研究已經(jīng)證明，CA-MSCs在卵巢癌發(fā)生以后可以促進(jìn)腫瘤發(fā)展。本研究組猜想CA-MSCs可能在卵巢癌高危人群中發(fā)揮作用，如BRCA突變攜帶者。

方法和結(jié)果

作者將正常輸卵管與卵巢癌腫瘤組織進(jìn)行DNA甲基化測序，兩組差異顯著。作者在正常輸卵管組中一位BRCA突變患者的間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了類似CA-MSCs的細(xì)胞，然而，這位患者并沒有發(fā)生腫瘤。作者接下來在正常上皮、p53突變和輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌（STIC）三組中進(jìn)行了免疫熒光染色，結(jié)果在后兩組中發(fā)現(xiàn)了CA-MSCs，然而，兩組均沒有肉眼可見的癌癥病灶。

作者因此提出疑問及猜想，疑問是癌前微環(huán)境中的CA-MSCs發(fā)揮什么作用？是否參與腫瘤發(fā)生？猜想是MSCs在腫瘤形成之前可以獲得支持腫瘤的表型，從而促進(jìn)卵巢癌形成。作者將后續(xù)研究中所用的細(xì)胞進(jìn)行了定義，正常MSC是指從沒有癌變的輸卵管培養(yǎng)所得；高危MSC是指從無癌變的輸卵管培養(yǎng)所得，但表現(xiàn)出與CA-MSCs相似的行為；CA-MSCs是指從已經(jīng)存在卵巢癌的輸卵管培養(yǎng)所得。

作者將腫瘤細(xì)胞與MCSs直接共培養(yǎng)后檢測腫瘤細(xì)胞增殖能力，結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞與高危MSCs共培養(yǎng)組的腫瘤細(xì)胞增殖能力顯著高于腫瘤細(xì)胞與正常MSCs組及腫瘤細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)組。當(dāng)攜帶BRCA突變的輸卵管上皮細(xì)胞（FTE）與高危MSCs共培養(yǎng)后，F(xiàn)TE細(xì)胞的ALDH（一種干細(xì)胞標(biāo)記）陽性率顯著升高。

作者接下來繼續(xù)探索高危MSCs與DNA損傷的關(guān)系，用正常培養(yǎng)基、高危MSCs來源的培養(yǎng)基及H2O2（陽性對照）處理輸卵管上皮細(xì)胞，通過γH2AX免疫熒光染色觀察DNA損傷情況。結(jié)果顯示，高危MSCs來源的培養(yǎng)基顯著誘導(dǎo)輸卵管上皮細(xì)胞的DNA損傷。

作者接下來研究高危MSC是否可以促進(jìn)DNA損傷后的FTE生存，H2O2處理FTE誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生DNA損傷，隨后使用正常培養(yǎng)基、正常MSCs來源的培養(yǎng)基及高危MSCs來源的培養(yǎng)基處理細(xì)胞。結(jié)果顯示，與正常培養(yǎng)基及正常MSCs來源的培養(yǎng)基相比，高危MSCs來源的培養(yǎng)基顯著提高DNA損傷后輸卵管上皮細(xì)胞的生存。

作者通過體內(nèi)實驗進(jìn)一步驗證，選取未發(fā)生癌變但攜帶BRCA突變的FTE以及p53/BRCA均發(fā)生突變的FTE，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的正常MSC、單獨(dú)的FTE及正常MSC+FTE均不能誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，而高危MSC+FTE組可以觀察到腫瘤形成情況。隨后解剖瘤體，分離腫瘤細(xì)胞，在體外正常培養(yǎng)并標(biāo)記Luciferase以便體內(nèi)觀察，將腫瘤細(xì)胞重新注射至小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)均可成瘤。

作者下一步擬進(jìn)行如下工作，將體內(nèi)模型中分離得到的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行全基因組測序及后續(xù)機(jī)制研究，探究高危MSCs如何發(fā)展并促進(jìn)輸卵管上皮向癌的轉(zhuǎn)化。

結(jié)論

一部分女性輸卵管來源的MSCs可能在功能上促進(jìn)卵巢癌發(fā)生；這些高危MSCs可以促進(jìn)FTE增殖，誘導(dǎo)DNA損傷，并促進(jìn)發(fā)生DNA損傷的FTE生存，具有體內(nèi)誘導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化的能力。該研究為間質(zhì)微環(huán)境在卵巢癌發(fā)生中的關(guān)鍵作用提供了證據(jù)。

五、貝伐珠單抗耐藥后下一步治療選擇？卵巢癌的靶向代謝脆性（Deanna Glassman）

背景

抗血管生成藥物貝伐珠單抗應(yīng)用于腫瘤患者有很長的歷史，2014年被批準(zhǔn)用于鉑耐藥卵巢癌患者的二線治療，2016年被批準(zhǔn)用于鉑敏感卵巢癌患者的二線治療，2018年被FDA批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者的一線治療。即往臨床研究顯示，貝伐珠單抗可以短期改善患者的PFS，但是療效較短，獲得性耐藥比較普遍。

對于抗血管生成藥物耐藥性的產(chǎn)生，研究顯示，抗血管生成藥物會加重腫瘤微環(huán)境的缺氧，激活HIF-1α，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的攝取和依賴增強(qiáng)，而谷氨酰胺是機(jī)體重要的碳源，其通過GLS酶轉(zhuǎn)換為谷氨酸，促進(jìn)腫瘤的生長。研究顯示，GLS酶在多種腫瘤中表達(dá)增加，與腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。那么，對于貝伐珠單抗耐藥的患者，能否通過抑制GLS的活性，重新恢復(fù)腫瘤對貝伐珠單抗的敏感性。

目的

探索GLS抑制劑在體內(nèi)、體外的卵巢癌模型中對腫瘤的作用，能否治療貝伐珠單抗耐藥的卵巢癌患者。應(yīng)用DESI-MS、LC-MS及血管生成實驗等手段。

結(jié)果

細(xì)胞實驗結(jié)果顯示，GLS抑制劑明顯抑制腫瘤增殖，聯(lián)用GLS抑制劑和貝伐珠單抗，腫瘤抑制率最高。模擬腫瘤微環(huán)境的缺氧環(huán)境，也同樣發(fā)現(xiàn)GLS抑制劑可以進(jìn)一步加強(qiáng)貝伐珠單抗的抗血管生成效果。DESI MS動物體內(nèi)代謝成像顯示，貝伐珠單抗耐藥小鼠谷氨酰胺代謝增強(qiáng)，谷氨酰胺到谷氨酸的轉(zhuǎn)化增加，說明貝伐珠單抗導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的依賴增強(qiáng)，產(chǎn)生代謝適應(yīng)。

在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，GLS抑制劑聯(lián)用貝伐珠單抗可以顯著抑制腫瘤的增長，減少血管密度，提示GLS抑制劑聯(lián)用貝伐珠單抗在體內(nèi)體外均能協(xié)同抑制腫瘤增殖。用DESI-MS觀察GLS抑制后腫瘤代謝的變化，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺代謝減少（谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化減少）外，無氧糖酵解也減少（丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化減少），最終增加了谷氨酰胺及丙酮酸的含量。在體外實驗中也證實，對于貝伐珠單抗耐藥的小鼠，使用GLS抑制劑聯(lián)用貝伐珠單抗治療能逆轉(zhuǎn)耐藥，重新敏感。

結(jié)論

貝伐珠單抗耐藥導(dǎo)致腫瘤對谷氨酰胺的依賴性增強(qiáng)。使用GLS抑制劑可以逆轉(zhuǎn)貝伐珠單抗耐藥。GLS抑制劑是治療貝伐珠單抗耐藥卵巢癌患者的新型治療手段。關(guān)于GLS抑制劑治療高級別漿液性卵巢癌患者的臨床研究正在進(jìn)行中。

專家簡介

王建六教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，婦產(chǎn)科主任，婦產(chǎn)科教研室主任，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會常委、中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會常委、全國女性盆底疾病學(xué)組副組長、中國研究型醫(yī)院學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)委員會主任委員、北京醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會主任委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京市醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會會長、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會生殖健康分會副主任委員、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會陰道鏡和宮頸病變分會副主任委員、中國醫(yī)藥健康促進(jìn)會婦產(chǎn)科分會副主任委員、國家衛(wèi)計委婦科內(nèi)鏡培訓(xùn)專家組副組長、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會委員、中國抗癌協(xié)會婦瘤專業(yè)委員會常委、擔(dān)任J of Gynecol surgery, Int J Ob & Gyn Res，J Gynecol Oncology等國際雜志編委，《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》副主編，《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》副總編輯、《中華婦產(chǎn)科雜志》等雜志常務(wù)編委和編委。