《婦瘤新視野》欄目是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科吳玉梅教授團隊與婦產(chǎn)科在線合作推出的精品婦科腫瘤欄目，以典型、疑難或少見的婦科腫瘤疾病的診斷治療分析為切入重點，串聯(lián)起相關(guān)知識點，將婦科腫瘤疾病的診斷治療進展與廣大讀者分享，開闊臨床醫(yī)生視野，提高臨床診療能力。

作者：徐建清

審校：何玥  吳玉梅

單位：首醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科

宮頸癌是全球女性第4大常見惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因之一。2020年中國宮頸癌新發(fā)病例近11萬，死亡病例近6萬，分別約占全球發(fā)病和死亡總數(shù)的18.3%和17.6%^[1]。大部分早期宮頸癌患者可以通過手術(shù)治療獲得治愈，而晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者治療選擇有限，預(yù)后仍不佳，5年生存率為17%^[2]。由于缺乏有效的治療方法，晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療一直是婦科腫瘤診治的“瓶頸”問題。

除了手術(shù)、放射治療、化療和分子靶向治療，近年來，免疫治療在不同的惡性腫瘤患者中取得了令人振奮的進展，是晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一種新治療模式。根據(jù)作用機制的不同，免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼T細(xì)胞免疫療法、抗體-藥物偶聯(lián)物、治療性HPV疫苗等。

一、單種免疫藥物治療

1.免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)分子，在免疫耐受、腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。目前免疫檢查點抑制劑（ICIs）是最成功的免疫療法，主要包括程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體（programmed cell death 1 ligand，PD-L1）抑制劑，以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制劑。

（1）PD-1/PD-L1及其抑制劑 

PD-1（D279）是免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分，在T輔助細(xì)胞、T細(xì)胞毒細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞上均有表達(dá)，是T細(xì)胞共刺激受體CD28家族的成員。PD-L1在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞上有表達(dá)，且與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。當(dāng)PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合時，T細(xì)胞的激活受到抑制，進而導(dǎo)致衰竭、功能障礙和凋亡^[3]。此外，PD-1的表達(dá)增強了未成熟的CD4+T細(xì)胞向Tregs的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致免疫反應(yīng)減弱^[4]。

目前美國FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab），PD-L1抑制劑有阿替利珠單抗（Atezolizumab）、阿維單抗（Avelumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）以及西米普利單抗（Cemiplimab），突出強調(diào)帕博利珠單抗、納武利尤單抗的臨床研究。

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1受體，阻斷PD-1與其配體之間的相互作用，保持T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生^[5]?；贙EYNOTE-158研究數(shù)據(jù)結(jié)果，2018年6月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的二線治療^[6]。在該項研究中，98例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌患者接受帕博利珠單抗單藥治療，中位隨訪10.2個月（0.6~22.7個月），客觀緩解率（ORR）為12.2%，其中3例完全緩解，9例部分緩解^[7]。

納武利尤單抗（Nivolumab）是一種針對PD-1的全人IgG4單克隆抗體，作用機制與帕博利珠單抗相似。它與PD-1受體結(jié)合，釋放PD-1途徑介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抑制，促進抗腫瘤免疫反應(yīng)^[3,8]。美國婦科腫瘤協(xié)作組（GOG）開展了一項II期臨床試驗，旨在評估納武利尤單抗用于治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效及耐受性。入組的26例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中，25例患者得到了療效和毒性的評估，其中1例部分緩解，緩解時間為3.8個月。36%的患者疾病穩(wěn)定，疾病穩(wěn)定的持續(xù)時間為5.7個月（3.5~12.7個月），半年無復(fù)發(fā)率為16%，半年生存率為78.4%。該研究表明，經(jīng)過前線以鉑為基礎(chǔ)的化療，納武利尤單抗單藥治療對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的療效有限，但安全性較好^[9]。

（2）CTLA-4及其抑制劑   

CTLA-4（CD152）是一種由活化的T淋巴細(xì)胞表達(dá)的受體，與CD28共刺激分子同源。雖然CTLA-4和CD28具有相同的配體（CD80/CD86），但CTLA-4具有明顯更強的結(jié)合親和力，并優(yōu)先與CD80/CD86結(jié)合，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失活。CTLA-4阻斷可能通過增強T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而發(fā)揮抗腫瘤作用，并可能對免疫抑制的FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）有直接抑制作用^[10]。

至今CTLA-4抗體僅有伊匹單抗（Ipilimumab）被FDA批準(zhǔn)。伊匹單抗是一種針對CTLA-4的全人單克隆IgG1抗體，與活化的T細(xì)胞和Tregs表面的CTLA-4結(jié)合，阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用，抑制CTLA-4信號，從而增加T細(xì)胞的激活和增殖，促進抗腫瘤免疫^[4,11]。伊匹單抗在2011年首次獲得FDA批準(zhǔn)，可用于不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的一線和二線治療^[12]。

一項評估伊匹單抗在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中療效和安全性的I/II期試驗，納入42例之前接受過盆腔放療+鉑類同步增敏化療的宮頸癌患者，可用于療效評估的34例患者，其中1例部分緩解，10例病情穩(wěn)定，中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為2.5個月和8.5個月^[8]。結(jié)果表明，伊匹單抗作為單一療法的活性有限，但治療的安全性和耐受性已經(jīng)確立，仍有理由探索與該藥的聯(lián)合策略，以努力實現(xiàn)更好的疾病應(yīng)答和腫瘤控制。

（3）其他新型免疫檢查點及其抑制劑

目前新型的免疫檢查點及其抑制劑受到越來越多的關(guān)注。通過阻斷免疫檢查點來治療惡性腫瘤患者的研究已經(jīng)擴展到CTLA-4和 PD-1/PD-L1之外，如淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain containing protein 3，TIM-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)蛋白域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等，關(guān)于這些免疫檢查點抑制劑的研究尚處于臨床的早期階段^[12-14]。

此外，針對免疫檢查點的新型抑制劑還有雙特異性抗體，其又被稱為雙功能抗體或雙價抗體。相對于單一抗體治療以及聯(lián)合治療，雙特異性抗體可以降低藥物耐受性和不良反應(yīng)的發(fā)生^[15]。目前免疫檢查點的雙特異性抗體相關(guān)臨床研究主要圍繞靶向兩個免疫檢查點、靶向免疫檢查點和相關(guān)腫瘤抗原（TAA），以及靶向免疫檢查點和腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)細(xì)胞因子展開。

2.過繼T細(xì)胞免疫療法

過繼T細(xì)胞療法是一種新興的癌癥治療方法，自體或異體的腫瘤特異性T細(xì)胞經(jīng)體外大量擴增或經(jīng)基因工程技術(shù)改造并擴增后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，目的是識別、靶向和摧毀腫瘤細(xì)胞^[10]，主要包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）、T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞（TCR-T）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）。

（1）TILs治療

TILs來自于腫瘤組織，是一組異質(zhì)淋巴細(xì)胞，相較于外周淋巴細(xì)胞，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中有較高比例的腫瘤特異性T細(xì)胞。研究表明，可以通過過繼轉(zhuǎn)移體外選擇的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）來根除實體瘤^[16]。在Stevanovic等的一項研究中，9例轉(zhuǎn)移性HPV陽性相關(guān)癌癥患者接受HPVE6和E7反應(yīng)性的TIL（HPV-TILs）治療，其中1例部分緩解，2例完全反應(yīng)[17]。同一小組進行的一項II期試驗中，18例轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受HPV-TILs治療，其中5例（28%）有客觀反應(yīng)，2例為完全反應(yīng)，3例為部分反應(yīng)。研究結(jié)果表明HPV-TILs療法的可行性，支持了細(xì)胞治療可以介導(dǎo)上皮性癌消退的觀念[18]。

（2）TCR-T治療

采用基因工程手段將能夠特異性結(jié)合靶點抗原的TCR序列轉(zhuǎn)入到患者外周血來源的T細(xì)胞中（或異源T細(xì)胞），表達(dá)在T細(xì)胞表面的TCR可以通過MHCⅠ類信號通路識別細(xì)胞內(nèi)腫瘤特異性抗原（占全部抗原的90%），從而特異性識別和殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞。針對HPV E6抗原的TCR基因工程T細(xì)胞的臨床試驗已經(jīng)顯現(xiàn)出一定的臨床活性^[19]。一項以確定E7 TCR改造的T細(xì)胞在HPV16相關(guān)癌癥中安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02858310），正在進行中^[20]。

（3）CAR-T治療

CAR是一種合成的細(xì)胞表面受體，具有抗體的特性及高效的TCR激活信號。CAR改造后的T細(xì)胞與特定腫瘤細(xì)胞表面抗原相結(jié)合并被激活，且識別過程不受人類白細(xì)胞抗原分型的限制^[21]。針對CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CART19）在血液系統(tǒng)腫瘤患者中的應(yīng)用已顯示出巨大的成功，治療后超過90%的患者觀察到完全緩解，這為CAR-T療法在實體瘤患者中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。目前CAR-T在宮頸癌患者治療方面的研究仍處于探索階段。

3.抗體-藥物偶聯(lián)物

抗體-藥物偶聯(lián)物（Antibody-drug conjugates，ADC）是一種免疫偶聯(lián)物，具有單克隆抗體的靶向特異性和細(xì)胞毒素的抗腫瘤能力，其通過化學(xué)接頭將細(xì)胞毒性藥物與單克隆抗體偶聯(lián)，當(dāng)與腫瘤部位的靶抗原特異性結(jié)合后釋放毒素，進而殺死癌細(xì)胞^[22]。Tivdak是一種靶向組織因子（TF）的ADC，通過一種可被裂解的蛋白酶連接劑，將微管破壞劑MMAE（單甲基auristatin E）共價偶聯(lián)在單克隆抗體上。ADC與表達(dá)TF的癌細(xì)胞結(jié)合，隨后ADC-TF復(fù)合物內(nèi)化，并通過蛋白酶水解釋放MMAE，其能夠破壞分裂細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。

在一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂II期innovaTV204臨床試驗中^[23]，評估了Tivdak在101例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的療效和安全性。Tivdak治療組的客觀緩解率（ORR）為24%，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）為8.3個月；而標(biāo)準(zhǔn)療法的ORR通常低于15%?；谶@項臨床試驗數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tivdak用于治療在化療期間或之后疾病仍進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。目前，關(guān)于Tivdak的一項全球隨機3期臨床試驗（innovaTV301）正在進行中，期待該藥的進一步臨床試驗結(jié)果。

4.治療性HPV疫苗

在絕大多數(shù)病例中，宮頸癌變是由HPV驅(qū)動的，HPV E6和E7基因編碼的蛋白對惡性腫瘤的發(fā)生和維持至關(guān)重要，它們在腫瘤細(xì)胞中呈高水平持續(xù)表達(dá)，不太可能通過突變逃避免疫反應(yīng)，是治療性HPV疫苗的理想靶點^[5]。治療性HPV疫苗主要包括基于載體的活疫苗、基于肽和蛋白質(zhì)的疫苗、基于DNA/RNA的疫苗和基于全細(xì)胞的疫苗[16]。目前多項關(guān)于宮頸癌治療性疫苗的研究正在進行中，但大多處于Ⅰ/Ⅱ期階段，尚未獲得批準(zhǔn)用于宮頸癌患者的臨床治療。細(xì)菌載體疫苗ADXS-001、DNA疫苗VGX-3100和病毒載體疫苗MVA E2等目前處于Ⅲ期臨床試驗階段，在不久的將來有望獲得成功。

二、聯(lián)合免疫治療

整合多種治療手段的綜合治療是腫瘤治療的發(fā)展方向，免疫治療的出現(xiàn)為許多腫瘤患者帶來新的希望，但是單一治療仍有局限。傳統(tǒng)治療方法包括放療、化療及靶向治療，均有著各自的利弊，或許以免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑為基礎(chǔ)聯(lián)合其他治療方法，能夠在一定程度上解決這個問題。

1.免疫療法聯(lián)合放療療法

越來越多的文獻(xiàn)表明，放射治療（Radiotherapy，RT）能夠誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，改變腫瘤微環(huán)境，上調(diào)炎性級聯(lián)反應(yīng)。其可能的機制如下：（1）RT可誘導(dǎo)已經(jīng)凋亡和壞死的腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性凋亡，釋放大量的新腫瘤相關(guān)抗原，上調(diào)體內(nèi)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)，激活全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)^[8]；（2）RT影響樹突狀細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致腫瘤抗原呈遞增強，促進T細(xì)胞活化和增殖；（3）RT通過誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞因子的釋放以及腫瘤血管粘附分子的變化，促進T細(xì)胞歸巢和腫瘤浸潤，從而增加TIL的密度^[8,20]。

然而，據(jù)報道RT可增加PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致免疫衰竭，從而為使用靶向PD-1/PD-L1的免疫藥物作為與RT相結(jié)合的方式策略提供了理論依據(jù)^[7]。放療與免疫檢查點抑制劑治療相結(jié)合的方法也逐漸被視為有潛在應(yīng)用價值的抗腫瘤聯(lián)合治療方法。

正在進行的放療聯(lián)合免疫療法治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的臨床試驗，有立體定向全身放射療法聯(lián)合替西利姆單抗（Tremlimumab）和度伐魯單抗（Durvalumab）治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、陰道癌或外陰癌患者的Ⅰ期臨床試驗（NCT03452332），以及阿替利珠單抗（抗PD-L1）聯(lián)合立體定向放療治療難治性或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的Ⅱ期臨床試驗（NCT03614949）^[20]等。

2.免疫療法聯(lián)合抗血管生成藥物治療

由于腫瘤組織血液供應(yīng)差從而導(dǎo)致乏氧和組織間的酸性環(huán)境，它們會激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）^[24]，促進異常血管的生成，形成選擇性免疫細(xì)胞屏障。與此同時，VEGF能夠阻斷樹突狀細(xì)胞的成熟，提高免疫抑制細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性與數(shù)量，從而達(dá)到免疫抑制的狀態(tài)。因此，免疫聯(lián)合抗血管生成治療，可使異常的腫瘤血管系統(tǒng)正?；?，來增加免疫效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤，促進T細(xì)胞在腫瘤組織分布，即將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴鰪姷哪[瘤微環(huán)境^[24]。

抗血管生成藥物與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用已被證明在晚期非小細(xì)胞癌等惡性腫瘤患者的治療中取得一定的效益。黃欣等進行了一項多中心Ⅱ期臨床試驗，旨在評估卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）聯(lián)合VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿帕替尼用于晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌患者二線及以上治療中的療效及安全性。共入組45例患者，在評估療效的41例患者中，客觀緩解率（ORR）高達(dá)55.6%，疾病控制率（DCR）為82.2%，中位無進展生存期（PFS）8.8個月^[25]。

這是免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物這一模式在晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中首次獲得突破，也開創(chuàng)了PD-1單抗聯(lián)合抗血管藥物治療晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的先河，有必要進行更大規(guī)模的隨機對照臨床試驗來驗證該發(fā)現(xiàn)。另一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的Ⅱ期臨床試驗( NCT 03816553) 正在進行中，其療效和安全性有待觀察^[26]。

3.免疫療法聯(lián)合化療

化療和免疫系統(tǒng)之間存在相互作用。臨床研究表明，在免疫治療中加入化療是有累加效應(yīng)的，化療可以破壞免疫抑制性細(xì)胞的活性。不僅如此，化療還可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、MHC1類分子表達(dá)的上調(diào)和樹突狀細(xì)胞成熟來促進免疫應(yīng)答。近年來免疫聯(lián)合化療在宮頸癌患者的治療上取得了突破性的成果。

2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會上公布的帕博利珠單抗+化療±貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性、持續(xù)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的III期KEYNOTE-826臨床試驗結(jié)果表明^[27]，在617例未接受化療的轉(zhuǎn)移性持續(xù)性復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中，帕博利珠單抗一線治療組的中位總生存期（OS）未達(dá)到（19.8個月），但是優(yōu)于安慰劑組的16.3個月，死亡風(fēng)險降低33%；中位無進展生存期（PFS）為10.4個月，安慰劑組為8.2個月，其安全性可控。這為FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療延長總生存期（OS）提供了高水平的證據(jù)。該治療方案的批準(zhǔn)將為持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者帶來新的希望。

三、免疫治療相關(guān)不良事件及其處理

免疫治療已成為晚期惡性腫瘤患者治療的主導(dǎo)模式，其中免疫檢查點抑制劑（ICIs）已顯示出顯著的療效。然而，它們的使用可能伴隨著非特異性免疫激活，導(dǎo)致自身免疫和自體炎癥現(xiàn)象，幾乎可影響任何器官系統(tǒng)，稱為免疫相關(guān)不良事件（IrAEs）^[28]。皮膚、腸道、內(nèi)分泌、肺和肌肉骨骼的irAEs相對常見，而心血管、血液、腎臟、神經(jīng)和眼科的irAEs發(fā)生率較低。這些irAEs可影響患者的生活質(zhì)量，并可能通過ICIs劑量限制效應(yīng)影響ICIs的治療效果。目前對于irAEs，主要通過早期識別、中斷治療、癥狀處理、可能使用皮質(zhì)類固醇，以及可能終止全身免疫抑制治療等來解決。

1.皮膚毒性

免疫相關(guān)皮膚不良事件是在接受ICIs治療的患者中最常見和最早出現(xiàn)的irAEs^[12]。與皮膚免疫相關(guān)的不良反應(yīng)中，斑丘疹、瘙癢、牛皮癬樣和苔蘚樣皮疹是最常見的。其治療方法依據(jù)皮疹程度的不同進行選擇，一般對輕到中度（1~2級）皮疹，使用局部皮質(zhì)類固醇或者口服抗組胺藥物，對嚴(yán)重（3級）皮疹，則增加全身皮質(zhì)類固醇，以及4級皮疹時停止免疫治療。而大皰性類天皰瘡皮疹、白癜風(fēng)樣皮膚色素減少/脫色素和銀屑病樣皮疹，則更多地歸因于PD-1/PD-L1抑制劑。對大皰性類天皰瘡者的治療類似于斑丘性皮疹和苔蘚樣皮疹，對3~4級皮疹患者加用利妥昔單抗^[28]。

2.內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性 

內(nèi)分泌疾病是ICIs治療中最常見的免疫相關(guān)不良事件之一。據(jù)報道，腦垂體炎、甲狀腺功能障礙、胰島素缺乏性糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全是ICIs治療引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)的irAEs。垂體炎與抗CTLA-4治療特別相關(guān)，而甲狀腺功能障礙與抗PD-1治療特別相關(guān)。糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全是與ICIs治療相關(guān)的罕見內(nèi)分泌毒性反應(yīng)，但如果不及時發(fā)現(xiàn)和治療，可能會危及生命^[29]。

值得注意的是，聯(lián)合抗CTLA-4和抗PD-1治療可大大提高與ICIs相關(guān)內(nèi)分泌疾病的發(fā)生率。對于內(nèi)分泌相關(guān)的irAEs，若不及時發(fā)現(xiàn)，會對分泌腺體造成嚴(yán)重的損傷，后期需要依賴激素替代治療。因此，在治療前應(yīng)當(dāng)對患者進行激素水平檢測，通過中斷使用免疫檢查點抑制劑、激素替代來有效治療。對于病情更嚴(yán)重的患者，可以使用口服糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑暫時抑制免疫反應(yīng)進行治療^[30]。

3.胃腸道毒性

胃腸道毒性反應(yīng)也是比較常見的irAEs，主要表現(xiàn)是腹瀉、結(jié)腸炎，多累及乙狀結(jié)腸和直腸， 發(fā)生于胃及小腸者罕見，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、大便帶血或黏液、發(fā)熱等^[31]。對于irAEs相關(guān)的腸炎，治療要先除外感染性病因，對癥支持1~2天，如果沒有好轉(zhuǎn)，就開始經(jīng)驗性用激素治療。對于2級腸炎患者，先暫停免疫檢查點抑制劑治療，同時給予靜脈激素全身治療。對于3~4級腸炎患者，首先靜脈激素全身治療2~3天，效果不好時聯(lián)合其他免疫抑制劑，如英夫利西單抗或者維多珠單抗。

4.免疫性肺炎

免疫性肺炎是一類相對少見的irAEs，與PD-1/PDL-1和CTLA-4靶向治療相關(guān)的肺炎總發(fā)生率<5%，但是ICIs治療相關(guān)死亡的最常見原因之一，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、胸痛，偶有致呼吸衰竭者。約1/3患者無癥狀，僅為影像學(xué)異常^[32]。

其治療策略依據(jù)是肺炎分級。1~2級肺炎患者通常在門診就診，而3級或更高級別肺炎患者需要住院治療。停藥是治療各級別肺炎的主要手段。對于1級肺炎患者，若胸部CT提示浸潤物已經(jīng)消退，可以謹(jǐn)慎地恢復(fù)ICI治療并密切隨訪。2級或更高級別肺炎患者可能需要口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇。據(jù)報道，在激素快速減量后，肺炎的體征和癥狀會復(fù)發(fā)；因此，建議至少4~6周減停完。對于頑固性疾病的患者，額外要使用免疫抑制劑，如英夫利昔單抗、環(huán)磷酰胺^[31]。

四、小結(jié)

晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者預(yù)后欠佳，一直是臨床醫(yī)生所面臨的艱巨挑戰(zhàn)。免疫治療作為一種治療多種癌癥患者的新療法，為晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性癌癥患者帶來新的希望。近年來大量研究表明，免疫治療在宮頸癌患者的治療方面取得了突破性進展，但仍需要更多前瞻性研究來確定免疫治療及聯(lián)合其他治療的療效、劑量、干預(yù)時機、藥物種類等，同時要監(jiān)測相關(guān)的不良反應(yīng)和治療安全性，從而實現(xiàn)真正意義上的精準(zhǔn)治療、個體化治療，幫助更多晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者獲益。

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吳玉梅，主任醫(yī)生、二級教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長。

擅長領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國家基金、省科技重點研發(fā)項目等多項，獲省部級科技獎3項，國家發(fā)明專利1項。

個人榮譽：全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

何玥，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師，在各類婦科腫瘤領(lǐng)域尤其是宮頸癌綜合治療方面有較豐富的臨床經(jīng)驗并有深入的研究，曾于德國進修婦產(chǎn)科學(xué)；兼任北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會青年委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會青年委員、北京醫(yī)學(xué)會外陰陰道疾病學(xué)會秘書。

第一作者發(fā)表SCI文章9篇，累計IF達(dá)20分，發(fā)表核心期刊文章10余篇，參與編寫翻譯書籍3部。近5年主持國自然、北京市教委、首都衛(wèi)生發(fā)展專項、北京市醫(yī)管局“青苗計劃”、北京市優(yōu)秀人才等科研課題。

徐建清，現(xiàn)就讀于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，從師吳玉梅教授，研究方向婦科腫瘤學(xué)。

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團隊簡介

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國家重點科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫。是全國少數(shù)可進行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項國際及國家臨床試驗進行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長等職務(wù)，國務(wù)院特貼專家；主持國家級、省部級等多項課題；出版專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎；獲得的個人榮譽包括全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專家團隊，成員有主任醫(yī)生、副主任醫(yī)生、主治醫(yī)生、住院醫(yī)生10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。