卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤（MOGCT）是罕見的卵巢惡性腫瘤，約占所有卵巢惡性腫瘤的5%，但在亞洲人群中占到15%^[1]。MOGCT主要發(fā)生在青春期和年輕女性中，病灶常位于單側(cè)，大約70%的患者在診斷時(shí)為早期。下面為大家闡述這種卵巢惡性腫瘤患者保留生育功能的策略和方法。

一、MOGCT概述

MOGCT具有異質(zhì)性，根據(jù)不同的形態(tài)學(xué)和分子特征，可分為未成熟畸胎瘤、無性生殖細(xì)胞瘤、卵黃囊瘤（又稱內(nèi)胚竇瘤）、原發(fā)性絨癌和混合生殖細(xì)胞腫瘤。可以說在婦科癌癥編年史上，MOGCT在治療和預(yù)后方面有著非凡的進(jìn)展。在20世紀(jì)60年代中期之前，幾乎所有患病的年輕女孩和婦女要么死于疾病，要么治愈但卻終生不能懷孕。

在隨后的50年內(nèi)，手術(shù)和化療的巨大發(fā)展使得罹患這種惡性腫瘤的女性既可以保留生育能力，也可以徹底治愈。據(jù)最近的一篇文獻(xiàn)報(bào)道，無性生殖細(xì)胞瘤女性的5年生存率接近100%，非無性生殖細(xì)胞瘤女性的5年生存率達(dá)85%，其中預(yù)后最差的是胚胎癌，5年總生存率僅33.3%^[2]。

二、MOGCT患者保留生育功能的可行性與必要性

MOGCT的中位發(fā)病年齡據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)在19~25歲不等，大多數(shù)患者尚未生育，有強(qiáng)烈的保留生育能力的需求。最近一項(xiàng)SEER數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，MOGCT患者中單身女性占該病例隊(duì)列的近70%。除無性生殖細(xì)胞瘤的雙側(cè)發(fā)病率在10%~15%外，雙側(cè)卵巢生殖細(xì)胞瘤是極其罕見的，這也為保留生育功能提供了可能性。除此之外，MOGCT對(duì)化療極為敏感，大多數(shù)患者預(yù)后良好，即使是晚期患者，治愈率也至少可以達(dá)到75%^[3]。

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)MOGCT患者保留生育功能的安全性及有效性。最早的相關(guān)研究是由Kurman和Norris在1977年進(jìn)行的，在182例接受保育手術(shù)的早期MOGCT患者隊(duì)列中，沒有觀察到預(yù)后的差別^[4]。隨后的一些研究支持這一結(jié)果，表明保留生育功能的手術(shù)（FSS）不僅在疾病早期，而且在疾病晚期都是可行和安全的。

在最近的一項(xiàng)研究中，Zamani等對(duì)79例接受保留生育功能治療的MOGCT患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪。結(jié)果顯示，患者的5年總生存率達(dá)到94.4%，所有未進(jìn)行輔助化療的患者月經(jīng)均正常，輔助化療組在治療結(jié)束時(shí)78%的患者月經(jīng)恢復(fù)正常，妊娠結(jié)局與化療周期數(shù)無關(guān)。在26例嘗試懷孕的患者中有19例成功分娩（73%），沒有一例患者需要進(jìn)行不孕相關(guān)治療。據(jù)最新一些文獻(xiàn)報(bào)道，MOGCT患者治療后的絕經(jīng)率在3%~7.4%之間，卵巢早衰率在3.4%~5%之間，以上數(shù)據(jù)似乎還是比較樂觀的^[5-6]。

三、MOGCT患者保留生育功能的治療策略

1、術(shù)前評(píng)估

對(duì)于患有盆腔腫物的年輕患者，尤其是巨大包塊，首要要排除惡性腫瘤的可能性。如果考慮有惡性腫瘤的可能性，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診到婦科腫瘤醫(yī)生處。這類患者臨床管理的關(guān)鍵因素包括術(shù)前的評(píng)估（體格檢查、腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)）以確定惡性腫瘤的可能性、適當(dāng)?shù)男g(shù)前咨詢（包括對(duì)保留生育能力的討論）、手術(shù)入路的選擇（隨著微創(chuàng)手術(shù)實(shí)踐的增加，微創(chuàng)手術(shù)有可能導(dǎo)致醫(yī)源性腫瘤破裂，使得腫瘤升級(jí)，因而切忌不能盲目追求微創(chuàng)手術(shù)），除此之外，在許多情況下，即使是最專業(yè)的婦科病理學(xué)家也不能做出精確的冷凍切片診斷。

在這種情況下，對(duì)于年輕女性通常采用較保守的手術(shù)范圍，需要將術(shù)后病理升級(jí)后需要追加手術(shù)的可能性充分告知患者及其家屬。婦科腫瘤醫(yī)生也必須對(duì)腫瘤每個(gè)亞型的生物學(xué)行為有全面的了解，以便優(yōu)化后續(xù)臨床管理的建議，包括監(jiān)測(cè)和生殖咨詢，以確定如何在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)最好地結(jié)合生育能力保護(hù)策略。

2、手術(shù)治療

NCCN指南提出，對(duì)于有生育要求者，子宮和對(duì)側(cè)附件正常者可行保留生育功能的全面分期手術(shù)，術(shù)后可用超聲隨訪監(jiān)測(cè)，完成生育后可考慮接受根治性手術(shù)（2B類證據(jù)）。對(duì)無生育要求者則行全面分期手術(shù)。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）稱，對(duì)于每一位希望保留其生育潛力的MOGCT女性，即使是患有晚期疾病的女性，也可采用保留生育能力的方法。

目前，行保留子宮和對(duì)側(cè)卵巢的保留生育能力的手術(shù)，是所有希望保留其生殖力的早期MOGCT患者治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。卵巢惡性腫瘤患者的全面分期術(shù)包括大網(wǎng)膜切除術(shù)、腹腔沖洗液留取、腹膜多點(diǎn)活檢、子宮切除術(shù)、卵巢輸卵管切除術(shù)（BSO）和淋巴結(jié)切除術(shù)。

然而，考慮到MOCGT通常對(duì)化療極為敏感，這類患者所需的手術(shù)分期范圍仍然存在爭(zhēng)議。最近的一項(xiàng)研究顯示，近20年來MOGCT患者的手術(shù)治療范圍發(fā)生了很大變化，大網(wǎng)膜切除術(shù)、BSO和子宮切除術(shù)的比例呈下降趨勢(shì)，特別是在年輕的患者中，這反映了外科醫(yī)生的實(shí)踐變化。Nasioudis等學(xué)者在一項(xiàng)研究中共納入2238例MOCGT患者，中位年齡21歲。在這些患者中只有12.4%接受了子宮切除術(shù)，1/3接受了大網(wǎng)膜切除術(shù)，一半接受了淋巴結(jié)切除術(shù)，結(jié)果證實(shí)并沒有明顯的生存差異^[7]。

淋巴結(jié)切除術(shù)（LND）旨在識(shí)別隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并指導(dǎo)術(shù)后治療，但同時(shí)也延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，并且可能導(dǎo)致盆腔粘連。目前已有很多研究證實(shí)LND并沒有為MOCGT患者帶來生存獲益。有趣的是，研究也同時(shí)證實(shí)，是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者的生存沒有顯著影響。

對(duì)于大網(wǎng)膜切除術(shù)，Xu等分析了223例臨床早期MOGCT患者，其中74%接受了大網(wǎng)膜切除術(shù)。行大網(wǎng)膜切除術(shù)的患者與未行大網(wǎng)膜切除術(shù)組的10年生存率相當(dāng)，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（92% vs. 97.9%，P=0.34）^[8]。因此，目前普遍認(rèn)為，在大網(wǎng)膜外觀沒有明顯異常的情況下，可以不常規(guī)行大網(wǎng)膜切除術(shù)，而由大網(wǎng)膜活檢取代。

此外，大量研究證據(jù)表明，對(duì)側(cè)卵巢切除或活檢與生存獲益無關(guān)，并且可能導(dǎo)致盆腔粘連和卵巢功能衰退，繼而引起繼發(fā)性不孕。2021年FIGO癌癥報(bào)告也明確提出，不建議對(duì)外觀正常的卵巢進(jìn)行活檢^[9-12]?？偠灾?，MOGCT患者的手術(shù)方式趨向于向更保守的范圍轉(zhuǎn)變。

2、輔助治療

2022年NCCN指南建議，Ⅰ期無性細(xì)胞瘤、Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤術(shù)后可隨訪。兒童和青春期的ⅠA期和ⅠB期無性細(xì)胞瘤、ⅠA期G1未成熟畸胎瘤、ⅠA期胚胎癌和ⅠA期卵黃囊瘤，可選擇化療或觀察。任何期別的胚胎癌和卵黃囊瘤、Ⅱ~Ⅳ期無性細(xì)胞瘤、Ⅰ期G2~3和Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤、任何期別的非妊娠性絨癌患者，術(shù)后均需化療^[13]。ESMO指南認(rèn)為，對(duì)于IA期無性生殖細(xì)胞瘤或IA期1級(jí)未成熟畸胎瘤患者，可以省略輔助化療；對(duì)于IA期G2~G3和IB~IC期未成熟畸胎瘤患者，輔助化療的必要性仍存在爭(zhēng)議^[14]。

目前，BEP聯(lián)合化療（博來霉素、依托泊苷和順鉑）方案已被公認(rèn)為MOGCT患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。除了已知博來霉素引起不可逆的肺纖維化、順鉑導(dǎo)致骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)外，依托泊苷還與致命的繼發(fā)性急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征有關(guān)。值得關(guān)注的是，BEP相關(guān)毒性中，由卵泡破壞、卵巢間質(zhì)纖維化和原始卵泡減少導(dǎo)致的生育能力損害也是醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。

鑒于上述化療藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)年輕患者，因而有一些學(xué)者質(zhì)疑對(duì)所有I期疾病患者輔助治療的必要性。一些已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，所有分級(jí)的未成熟畸胎瘤和所有I期無性細(xì)胞瘤患者在行保留生育能力的手術(shù)之后，可以密切監(jiān)測(cè)。由于復(fù)發(fā)后行輔助化療的挽救率超過90%，有學(xué)者認(rèn)為化療可以留給術(shù)后證實(shí)復(fù)發(fā)的患者。然而，這種策略目前尚缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，安全性有待考證，也并沒有被廣泛接受^[14]。

除此之外，生育咨詢應(yīng)成為MOGCT女性臨床管理的重要組成部分。MOGCT女性要采用的第一種生育能力保護(hù)策略就是FSS。術(shù)后應(yīng)充分評(píng)估患者的生育能力，在治療結(jié)束后6個(gè)月常規(guī)評(píng)估卵巢功能，如檢測(cè)抗繆勒氏管激素（AMH），其目的是及時(shí)判斷生殖功能的損害程度、指導(dǎo)保留生育能力的選擇。

如何在化療期間更好地保護(hù)患者的卵巢功能也是醫(yī)生面臨的一大難題，GnRH-a的使用目前也尚缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持。此外，卵母細(xì)胞冷凍保存或卵巢組織超低溫保存等生育能力保存技術(shù)，也可以在必要時(shí)選擇，這需要與生殖專家緊密合作。需要注意的是，對(duì)于術(shù)后不需要輔助化療、僅監(jiān)測(cè)即可的患者，除了隨訪原發(fā)疾病外，還必須對(duì)這些患者進(jìn)行生殖內(nèi)分泌評(píng)估。  

四、小結(jié)

綜上所述，鑒于MOGCT患者特殊的臨床和病理特征，保留生育功能對(duì)這些患者來說具備可行性和必要性，手術(shù)范圍趨向越來越保守（如不常規(guī)行大網(wǎng)膜和淋巴結(jié)切除），化療期間如何更好地保護(hù)卵巢功能，如何與生殖專家更好地共同決策治療方案等這些問題，均值得進(jìn)一步的研究探索和臨床實(shí)踐。

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作者簡(jiǎn)介

王雅卓 主治醫(yī)師

王雅卓，博士，主治醫(yī)師，河北省人民醫(yī)院婦科工作。社會(huì)職務(wù)：河北省婦幼保健協(xié)會(huì)婦女健康管理專業(yè)委員會(huì)委員、河北省疼痛醫(yī)學(xué)會(huì)婦科專業(yè)委員會(huì)委員、河北省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。專業(yè)特長(zhǎng)：熟練掌握婦科常見病及多發(fā)病的診治，擅長(zhǎng)宮頸病變?cè)\治和婦科良惡性腫瘤的治療，主要從事婦科惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。科研成果及獲獎(jiǎng)情況：參與省級(jí)科研課題3項(xiàng)，發(fā)表論文及著作十余篇；獲得“思辨卓行”辯論賽全國二等獎(jiǎng)、河北醫(yī)科大學(xué)英文授課競(jìng)賽二等獎(jiǎng)、河北省人民醫(yī)院科普大賽二等獎(jiǎng)、河北省人民醫(yī)院授課競(jìng)賽二等獎(jiǎng)。

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