一、立足臨床 聚集難點(diǎn)

隨著生育政策的調(diào)整，不孕不育的問(wèn)題也愈發(fā)受到重視，醫(yī)療需求逐年上漲，IVF被廣泛用于不孕治療，在全球范圍內(nèi)已帶來(lái)超過(guò)500萬(wàn)例新生兒的誕生^[1-3]。

國(guó)際上體外受精-胚胎移植的臨床妊娠率在30%~40%左右，但也有很多原因?qū)е挛茨苋焉?，如超促排卵藥物在使獲卵數(shù)增加的同時(shí)，改變子宮環(huán)境，使子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步，子宮內(nèi)膜容受性差導(dǎo)致胚胎著床障礙、反復(fù)種植失敗等，如何提高妊娠率是生殖醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問(wèn)題。

中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合療法在助孕治療中發(fā)揮了積極作用。近年來(lái)，越來(lái)越多接受IVF的患者同時(shí)采用中醫(yī)藥治療。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)顯示，17%的夫婦使用中醫(yī)藥療法治療不孕癥^[4]。另一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，愛爾蘭46%的IVF患者使用中醫(yī)藥，其中38%在尋求不孕癥治療前3個(gè)月內(nèi)已使用中醫(yī)藥^[5]。研究表明，中醫(yī)藥可能有利于提高IVF的妊娠結(jié)局^[6,7]。但中醫(yī)藥在IVF中應(yīng)用缺乏高質(zhì)量、前瞻性、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，現(xiàn)有研究質(zhì)量參差不齊，國(guó)際認(rèn)可度低。中醫(yī)藥在IVF中應(yīng)用能否使患者獲益？亟需運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)研究方法，科學(xué)客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的臨床療效和安全性。

滋腎育胎丸為名優(yōu)中成藥，臨床上用于流產(chǎn)和不孕癥的治療，上市30多年，具有良好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所對(duì)滋腎育胎丸進(jìn)行了長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)不良影響；生殖毒性試驗(yàn)亦未見其對(duì)胚胎-胎仔和子一代/二代不良影響；結(jié)果已在Toxicology Research等發(fā)表^[8-11]?；谝陨媳尘?，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院楊冬梓教授團(tuán)隊(duì)精心設(shè)計(jì)了該項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，并聯(lián)合耶魯大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家張和平教授團(tuán)隊(duì)，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制以及數(shù)據(jù)處理等進(jìn)行整體把控，評(píng)價(jià)滋腎育胎丸對(duì)新鮮胚胎移植周期婦女妊娠結(jié)局的影響。

二、多中心通力合作 科學(xué)評(píng)價(jià)

該研究由全國(guó)19個(gè)生殖中心（華南9個(gè)，華東4個(gè)，西部1個(gè)，華北5個(gè)）參與，共招募2265名接受IVF/ICSI的不孕患者，按1∶1比例隨機(jī)分為滋腎育胎丸組（1131名受試者）和安慰劑組（1134名受試者）。對(duì)接受GnRHa長(zhǎng)方案的受試者，自降調(diào)日起口服滋腎育胎丸或安慰劑，每天3次，每次5 g；對(duì)接受GnRH拮抗劑方案的受試者，從上一個(gè)月經(jīng)周期的第19~23天開始，口服滋腎育胎丸或安慰劑，每天3次，每次5 g；直到妊娠試驗(yàn)當(dāng)天（ET后2周）。

兩組受試者如果血清妊娠試驗(yàn)β-hCG陰性，則停止研究干預(yù)；若血清β-hCG結(jié)果陽(yáng)性，則研究藥物干預(yù)持續(xù)到超聲顯示胚胎有心臟活動(dòng)，并一直隨訪至受試者分娩（圖1）。主要結(jié)局指標(biāo)為活產(chǎn)率，次要結(jié)局指標(biāo)為種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、取消周期率以及孕婦、胎兒、新生兒并發(fā)癥發(fā)生率。

圖1 研究設(shè)計(jì)、干預(yù)和訪視示意圖

滋腎育胎丸組的妊娠結(jié)局明顯優(yōu)于安慰劑組

滋腎育胎丸組及安慰劑組的人口學(xué)特征相近。在意向性分析中，滋腎育胎丸組的主要結(jié)局指標(biāo)活產(chǎn)率明顯高于安慰劑組（26.8% vs. 23.0%，RR 1.16，95% CI 1.01~1.34，P=0.038）。次要結(jié)局方面，滋腎育胎丸組也顯著優(yōu)于安慰劑組，兩組的種植率分別為36.8%、32.6%（RR 1.13，95%CI 1.01~1.25，P=0.027），生化妊娠率分別為35.5%、31.1%（RR 1.14，95%CI 1.02~1.28，P=0.026），臨床妊娠率則分別為31.2%、27.3%（RR 1.14，95%CI 1.00~1.30，P=0.043）（圖2、圖3）。除此之外，流產(chǎn)率及孕婦、胎兒、新生兒并發(fā)癥發(fā)生率，兩組無(wú)顯著性差異（P值均>0.05）。

圖2 研究人群情況

圖3 研究人群的妊娠結(jié)局（意向分析）

此外，本研究針對(duì)臨床關(guān)注的高齡（≥35歲）、有流產(chǎn)史等重點(diǎn)人群進(jìn)行了亞組分析。高齡亞組分析顯示，滋腎育胎丸對(duì)提高高齡婦女種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率均有良好的療效作用。但當(dāng)前樣本量不足以確定不同亞組行輔助生殖治療期間，服用滋腎育胎丸是否有更高獲益，后續(xù)仍需深入探討研究。

三、深入思考，指導(dǎo)臨床

該RCT研究結(jié)果科學(xué)客觀地驗(yàn)證了滋腎育胎丸改善行IVF/ICSI新鮮胚胎周期移植婦女妊娠結(jié)局的可行性和治療潛力，能提高活產(chǎn)率，并且安全性良好，為構(gòu)建中西醫(yī)結(jié)合輔助生殖技術(shù)助孕的聯(lián)合輔治方案提供依據(jù)。

該研究主要針對(duì)的是新鮮胚胎周期移植婦女進(jìn)行觀察，對(duì)哪類不孕患者更能獲益，療程使用長(zhǎng)短等，需要進(jìn)一步的探索。研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步開展評(píng)估滋腎育胎丸對(duì)凍融胚胎移植婦女、高齡婦女IVF-ET結(jié)局影響的RCT研究，并深入探討其作用機(jī)理，以其更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

四、發(fā)揚(yáng)國(guó)粹 指導(dǎo)臨床

中醫(yī)跟西醫(yī)分屬不同的醫(yī)學(xué)體系，西藥的作用機(jī)制清晰、靶點(diǎn)明確，而中成藥一直以來(lái)依靠經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)，口碑營(yíng)銷，很難進(jìn)入西醫(yī)治療體系。該論文的成功發(fā)表意味著該研究成果實(shí)現(xiàn)了多項(xiàng)突破，這是Obstetrics and Gynecology雜志刊登的首篇中成藥臨床研究文章，也是迄今婦產(chǎn)生殖領(lǐng)域內(nèi)已發(fā)表的關(guān)于中成藥的臨床研究論文中，影響因子最高、樣本量最大（招募2265名受試者）、納入受試者地域最廣的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究。

該項(xiàng)研究為西醫(yī)醫(yī)生將中成藥應(yīng)用于輔助生殖臨床實(shí)踐提供了高質(zhì)量的循證證據(jù)，是中醫(yī)藥進(jìn)入國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)共同體的一次正面的、鼓舞人心的創(chuàng)新性探索，為拓展名優(yōu)中成藥的應(yīng)用，促進(jìn)其二次開發(fā)趟出一條新路，為發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢(shì)，造福更多不孕患者做出了里程碑式的貢獻(xiàn)。

文中圖片來(lái)源于“Effects of the Zishen Yutai Pill Compared With Placebo on Live Births Among Women in a Fresh Embryo Transfer Cycle（PMID：34991130）”一文。

通訊作者介紹

張和平

博士、教授，美國(guó)耶魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計(jì)與科學(xué)合作中心主任，耶魯大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、兒童研究及統(tǒng)計(jì)學(xué)冠名終身教授。同時(shí)也是香港大學(xué)榮譽(yù)教授，曾任泛華統(tǒng)計(jì)協(xié)會(huì)主席。曾是期刊Statistics and Its Interface的創(chuàng)始主編，現(xiàn)任美國(guó)統(tǒng)計(jì)協(xié)會(huì)(JASA-A&CS)等多項(xiàng)雜志主編。

研究領(lǐng)域主要包括非參數(shù)方法、縱向數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)和生物信息學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)建模、腦成像分析、統(tǒng)計(jì)算和行為科學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法，并對(duì)傳染病、基因?qū)W、兒童婦女的健康、心理理健康等方面均有涉及。

長(zhǎng)期致力于統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)、公共衛(wèi)生醫(yī)學(xué)的研究與教學(xué)工作，在Springer出版“遞歸分區(qū)及其應(yīng)用（Recursive Partitioning and Its Applications）”一書，并在高影響力的統(tǒng)計(jì)、遺傳、流行病學(xué)和精神病學(xué)期刊上發(fā)表了350多篇學(xué)術(shù)論文，論文刊登雜志包括Annals of Statistics、Annals of Applied Statistics, Biometrika、JASA、JRSSB、American Journal of Human Genetics、American Journal of Psychiatry、PNAS、Science、Nature、JAMA、Lancet、the New England Journal of Medicine等。入選哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院年度Myrto Lefkopoulou杰出學(xué)者，先后獲得了Royan國(guó)際生殖健康研究獎(jiǎng)、美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)頒發(fā)的論文獎(jiǎng)、March of Dimes早產(chǎn)最佳研究獎(jiǎng)、美國(guó)婦產(chǎn)科雜志優(yōu)秀論文獎(jiǎng)、國(guó)際數(shù)理統(tǒng)學(xué)會(huì)最高榮譽(yù)之一Neyman講座獎(jiǎng)等。

楊冬梓

醫(yī)學(xué)博士，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖?？埔患?jí)主任醫(yī)師、二級(jí)教授、博導(dǎo)；兼任澳門鏡湖醫(yī)院生殖中心顧問(wèn)醫(yī)生，澳門醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士。

長(zhǎng)期致力于婦產(chǎn)科學(xué)及生殖健康相關(guān)臨床、研究與教學(xué)工作，在女性生殖內(nèi)分泌學(xué)、生殖障礙性疾病病因及診療策略、生育力保護(hù)保存和女性全生命周期保健等方面進(jìn)行了深入研究。作為第一或通訊作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇(包括SCI收錄論文70余篇)，主編五部專著；參編專著三十多部。先后獲教育部科技成果二等獎(jiǎng)、廣東省科技成果二等獎(jiǎng)和華夏醫(yī)學(xué)二等獎(jiǎng)，全國(guó)婦幼健康科學(xué)技術(shù)成果二等獎(jiǎng)。參與制定衛(wèi)生部PCOS診療常規(guī)、亞太地區(qū)PCOS診治共識(shí)，主持或參加制定全國(guó)多個(gè)診療常規(guī)和指南。研究成果多次被國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)團(tuán)體的指南共識(shí)所引用；多次受邀在國(guó)際國(guó)內(nèi)會(huì)議演講。

目前學(xué)術(shù)團(tuán)體任職有中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主委、《中華婦產(chǎn)科雜志》副總編，《中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志》副主編，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)委員會(huì)副主委和婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)副主任委員，廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，粵港澳大灣區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)生聯(lián)盟主委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)常委和婦科內(nèi)分泌學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)常委，《醫(yī)學(xué)參考報(bào)-生殖健康?？犯敝骶?，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)名譽(yù)主委等。是多份國(guó)內(nèi)雜志的常務(wù)編委、編委和多份國(guó)外學(xué)術(shù)雜志審稿人。

先后榮獲首屆“中山大學(xué)名醫(yī)”，首屆“羊城好醫(yī)生”、“嶺南名醫(yī)”，首屆“逸仙名醫(yī)”榮譽(yù)和第六屆“婦產(chǎn)科好醫(yī)生，林巧稚杯”，第二屆“廣東醫(yī)師獎(jiǎng)”。

第一作者介紹

陳曉莉

醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任職于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，從事生殖醫(yī)學(xué)醫(yī)教研工作15年，研究領(lǐng)域主要是PCOS代謝紊亂的研究，對(duì)PCOS患者糖脂代謝異常有深入研究，關(guān)于中國(guó)PCOS發(fā)病特點(diǎn)、診斷、遠(yuǎn)期并發(fā)癥和分子機(jī)制等方面的研究成果，相繼在Fertility and Sterility、Human Reproduction、European Journal of Endocrinology、Frontiers in Endocrinology、Gynecology Endocrinology等本領(lǐng)域權(quán)威雜志發(fā)表20余篇學(xué)術(shù)論文。

現(xiàn)主持多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家級(jí)和省部級(jí)科研基金，參與基金共二十余項(xiàng)。參與《小兒與青春期婦科學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社）和《多囊卵巢綜合征—基礎(chǔ)與臨床》（人民衛(wèi)生出版社）、《婦科學(xué)（研究生規(guī)劃教材）》（人民衛(wèi)生出版社）、《多囊卵巢綜合征診治共識(shí)及解析》（中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社）、《多囊卵巢綜合征》（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社）、《婦科內(nèi)分泌疾病檢查項(xiàng)目選擇及應(yīng)用》（人民衛(wèi)生出版社）等教材的編寫。研究成果獲得教育部科技成果獎(jiǎng)、中國(guó)婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)、廣東省科技成果、華夏醫(yī)學(xué)科技成果獎(jiǎng)、廣東省優(yōu)生優(yōu)育技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)和中國(guó)婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

目前學(xué)術(shù)任職：廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員、廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專業(yè)委員會(huì)青年委員、廣東省健康科普專家、廣東省免疫學(xué)會(huì)生殖免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、廣東省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)整合生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員常務(wù)委員等。

先后入選廣州“中青年醫(yī)生實(shí)力榜“和“2018年胡潤(rùn)·中國(guó)平安好醫(yī)生榜”。

參考文獻(xiàn)

[1] Kissin DM, Jamieson DJ, Barfield WD. Monitoring health outcomes of assisted reproductive technology. N Engl J Med. 2014; 371: 91-93. doi: 10.1056/NEJMc1404371. 

[2] Child T. Optimising the management of patients with infertility. Practitioner. 2013; 257: 19-22, 12-13. 

[3] Lindsay TJ, Vitrikas KR. Evaluation and treatment of infertility. Am Fam Physician. 2015; 91: 308-314. 

[4] Smith JF, Eisenberg ML, Millstein SG, Nachtigall RD, Shindel AW, Wing H, et al. The use of complementary and alternative fertility treatment in couples seeking fertility care: data from a prospective cohort in the United States. Fertil Steril. 2010; 93: 2169-2174. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.02.054.  

[5] Shannon J, El Saigh I, Tadrous R, Mocanu E, Loughrey J. Usage of herbal medications in patients undergoing IVF treatment in an Irish infertility treatment unit. Ir J Med Sci. 2010; 179: 63-65. doi: 10.1007/s11845-009-0378-5.  

[6] Ried K, Stuart K. Efficacy of Traditional Chinese Herbal Medicine in the management of female infertility: a systematic review. Complement Ther Med. 2011; 19: 319-331. doi: 10.1016/j.ctim.2011.09.003.  

[7] Ried K. Chinese herbal medicine for female infertility: an updated meta-analysis. Complement Ther Med. 2015; 23: 116-128. doi: 10.1016/j.ctim.2014.12.004.  

[8]  Zhou Jie, Zhou Li, Chong Liming, Wang Zhonghui, Huang Qiuling, Wu Yubing, Yang Yang, Ma Aicui, Wang Rong, Jiang Juan, Yan Dawei, Sun Zuyue. The Zishen Yutai pill shows no reproductive toxicity on embryo-fetal development in rats and rabbits. Toxicology Research, 2015, 4(4): 914-921.  

[9] Li Z , Huang Q , Wang R , et al. Reproductive Toxicity of Zishen Yutai Pill in Rats: The Fertility and Early Embryonic Development Study (Segment I)[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2016, 2016:1-10.  

[10] Zhou L , Zhou J , Jiang J , et al. Reproductive toxicity of ZishenYutai pill in rats: Perinatal and postnatal development study[J]. Regulatory Toxicology & Pharmacology Rtp, 2016, 81: 120-127.  

[11] Xing X , Deng X , Shi J , et al. The chronic hepatotoxicity assessment of the herbal formula Zishen Yutai pill[J]. Regulatory Toxicology & Pharmacology, 2017, 83:81-88.