胎兒貧血是一種相對(duì)罕見的疾病，可導(dǎo)致胎動(dòng)減少、死胎或新生兒貧血等，超聲表現(xiàn)胎兒水腫。貧血一般由紅細(xì)胞生成減少、紅細(xì)胞破壞加速、紅細(xì)胞丟失（失血）等情況引起，胎兒貧血也是如此。急性失血導(dǎo)致的貧血常伴胎兒低血壓和休克，甚至有猝死風(fēng)險(xiǎn)，或有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟器官缺血表現(xiàn)。慢性發(fā)展的胎兒貧血一般不表現(xiàn)有血流動(dòng)力學(xué)的損害，但終末期會(huì)導(dǎo)致胎兒心衰、缺氧、代謝性酸中毒和水腫。胎兒貧血的處理方式需根據(jù)病因、病情嚴(yán)重程度和發(fā)生孕周決定，采用保守治療或立即分娩。宮內(nèi)輸血是保守治療方法，有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

作者：徐靜

單位：江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院

一、胎兒貧血的病因

1、胎母輸血

胎母輸血指胎兒紅細(xì)胞通過胎盤滋養(yǎng)層進(jìn)入母血循環(huán)。胎兒胎盤血管的血壓高于絨毛間隙的血壓，絨毛屏障中的任何破口均可能導(dǎo)致胎兒血液進(jìn)入母體。胎母輸血常發(fā)生，但血量通常非常少，大約＜1%的妊娠胎母輸血量≥15 ml。大量胎母輸血定義為＞80 ml或＞150 ml的胎兒出血，發(fā)生在約1/1000和1/5000的妊娠中。胎母輸血對(duì)胎兒或新生兒的影響取決于發(fā)生的孕周以及出血的量和持續(xù)時(shí)間。胎兒的血容量從妊娠20周時(shí)約30 ml/kg增加到足月時(shí)的80~90 ml/kg，孕早期的耐受性較差；緩慢出血的耐受性優(yōu)于相同總量的快速失血。

胎母輸血可導(dǎo)致胎動(dòng)減少或消失、無(wú)反應(yīng)或正弦波的胎心監(jiān)護(hù)、胎兒生長(zhǎng)受限和/或胎兒水腫、死胎；分娩期發(fā)生可導(dǎo)致新生兒貧血、休克、酸中毒和神經(jīng)系統(tǒng)損傷，確切病因不清楚，最常見的發(fā)生時(shí)間在分娩期間。

有兩種公認(rèn)的測(cè)量胎兒出血量的方法。Kleihauer-Betke篩查通過在母血涂片中計(jì)數(shù)胎兒紅細(xì)胞，估計(jì)胎兒的出血情況；流式細(xì)胞儀對(duì)含HbF的細(xì)胞進(jìn)行分類和計(jì)數(shù)，測(cè)量速度快，相對(duì)準(zhǔn)確度高。不過，這兩種測(cè)量方法有可能高估胎母輸血量。有研究表明，胎兒紅細(xì)胞在母體血循環(huán)中可存在超過一個(gè)月，故兩種測(cè)量方法均無(wú)法判斷胎母輸血的發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。

2、紅細(xì)胞同種免疫

既往妊娠、接受過輸血或器官移植的孕婦可能接觸過自身紅細(xì)胞中一些不表達(dá)的紅細(xì)胞抗原，產(chǎn)生了針對(duì)這些抗原的抗體，抗體隨后通過胎盤到達(dá)胎兒。如果胎兒紅細(xì)胞也表達(dá)這種紅細(xì)胞抗原，那么抗原抗體結(jié)合導(dǎo)致胎兒溶血。若胎兒造血跟不上紅細(xì)胞破裂的速度，則會(huì)發(fā)生胎兒貧血。在大約1%的妊娠孕婦常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞抗體，但只有0.4%具有臨床意義，更少的情況下溶血導(dǎo)致嚴(yán)重的胎兒貧血。

紅細(xì)胞抗D、抗C和抗K抗體是最可能導(dǎo)致嚴(yán)重胎兒貧血的抗體，有條件的情況下孕28周起應(yīng)每4周檢查一次。只有當(dāng)胎兒實(shí)際表達(dá)了母體抗體能識(shí)別的紅細(xì)胞抗原時(shí)，胎兒才有發(fā)生溶血性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。三種抗體均可以進(jìn)行非侵入性母血檢測(cè)，如果抗體滴度達(dá)到32或以上時(shí)，需轉(zhuǎn)診進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)。檢測(cè)到自身紅細(xì)胞抗體的孕婦，在分娩前應(yīng)通知新生兒科醫(yī)生到場(chǎng)?？筀抗體除導(dǎo)致攜帶Kell抗原的胎兒發(fā)生紅細(xì)胞溶血外，還會(huì)抑制造血，通過兩種機(jī)制導(dǎo)致胎兒貧血。

3. 單絨毛膜雙胎的并發(fā)癥

單絨毛膜雙胎共用胎盤，胎盤內(nèi)部和表面的血管吻合支連接兩個(gè)胎兒的循環(huán)。雙胎輸血綜合征（TTTS）會(huì)導(dǎo)致兩胎生長(zhǎng)差異、羊水過少/過多、胎兒腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、受血兒高輸出量心力衰竭和心功能不全、血紅蛋白值不一致、輸血兒腎功能損害，最終導(dǎo)致水腫和胎兒死亡。雙胎間血管吻合處的直徑?。ǎ? mm）常導(dǎo)致雙胎貧血-紅細(xì)胞增多序列（TAPS）的慢性變化，這種變化與雙胎間羊水量的差異無(wú)關(guān)。

TAPS可能導(dǎo)致出生時(shí)兩胎之間血紅蛋白值非常不一致（高達(dá)80 g/L），當(dāng)受血兒成為多細(xì)胞血癥時(shí)，超聲診斷大腦中動(dòng)脈MCA PSV≤0.8 MoM，供血兒MCA PSV≥1.5 MoM，或兩胎兒MCA PSV差值≥1.0 MoM。目前尚不清楚處理TAPS的最佳方法。激光或射頻消融的風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)難度均較大。

任何原因的單絨毛膜雙胎之一死亡都可能導(dǎo)致存活的胎兒貧血。瀕死/死亡胎兒的血管系統(tǒng)擴(kuò)張，通過胎盤吻合口先前較健康的胎兒血液流入瀕死/死亡的胎兒，可能導(dǎo)致存活胎兒低血壓、低血容量、缺血或貧血。

4. 胎兒感染

盡管巨細(xì)胞病毒（CMV）、弓形蟲感染和梅毒已證明可引起胎兒貧血，但細(xì)小病毒B19感染占了感染引起的大多數(shù)胎兒貧血病例。感染細(xì)小病毒的成人通常無(wú)癥狀，細(xì)小病毒有感染骨髓中紅細(xì)胞前體的傾向，會(huì)暫時(shí)關(guān)閉紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致免疫功能低下或有潛在溶血性貧血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體出現(xiàn)再生障礙性貧血危象。胎兒紅細(xì)胞的壽命比成人紅細(xì)胞短，這意味著未出生的胎兒在其骨髓因病毒而失去活性期間可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，貧血加上病毒對(duì)心肌和肝臟的直接作用，可導(dǎo)致胎兒水腫和死亡。

大約一半的孕婦對(duì)細(xì)小病毒有免疫力。大約1/400的孕婦會(huì)感染，在病毒流行期間發(fā)病率可能高出2~3倍，垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)約為30%。妊娠＜20周時(shí)發(fā)生感染的最大風(fēng)險(xiǎn)是胎兒丟失（13%）。只有3%發(fā)展為胎兒水腫。一旦在母體血清中發(fā)現(xiàn)IgM或IgG抗體后，建議每1~2周進(jìn)行一次超聲掃描。很難確切知道細(xì)小病毒感染引起的貧血是否正在惡化、嚴(yán)重程度如何、或者是否正在緩解，因此常不需要治療或單次宮內(nèi)輸血就足夠。

5、胎兒骨髓疾病

胎兒骨髓疾病極為罕見，但可能導(dǎo)致胎兒貧血、中性粒細(xì)胞增多癥和血小板減少癥。范科尼貧血是一種常染色體隱性單基因疾病，除骨髓造血功能障礙外，胎兒也可能有前臂或拇指畸形、腎臟、生殖器和/或心臟異常。這種情況的產(chǎn)前診斷現(xiàn)在通過基因測(cè)序來確定。

6、遺傳性紅細(xì)胞異常

血紅蛋白病、紅細(xì)胞膜缺陷和紅細(xì)胞酶紊亂均可導(dǎo)致胎兒貧血。血紅蛋白病是血紅蛋白產(chǎn)生障礙，a-珠蛋白突變/缺失在東南亞地區(qū)最為常見。對(duì)于已知攜帶者的孕婦，可以通過絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行早期產(chǎn)前診斷。據(jù)報(bào)道，越來越多的Hb-Bart病幸存者通過連續(xù)宮內(nèi)輸血獲救。產(chǎn)前干預(yù)在倫理上具有挑戰(zhàn)性，幸存者需要終生輸血，或在生命的早期階段進(jìn)行骨髓移植。干細(xì)胞移植到受累胎兒的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

導(dǎo)致快速溶血的遺傳性紅細(xì)胞膜疾病比較罕見。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥是由于存在遺傳缺陷，并且大多數(shù)是常染色體顯性遺傳。紅細(xì)胞酶紊亂，如丙酮酸激酶缺乏和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，也與罕見的胎兒貧血有關(guān)。

7、胎兒和胎盤腫瘤

已證明絨毛膜血管瘤和骶尾部腫瘤也可能是胎兒貧血的原因，尤其是較嚴(yán)重的貧血。貧血可能是由于腫瘤內(nèi)的出血或腫瘤內(nèi)紅細(xì)胞的消耗和破壞所致。

二、胎兒貧血的診斷

唯一真正能診斷胎兒貧血的產(chǎn)前檢查是胎兒血液取樣，有技術(shù)上的困難和風(fēng)險(xiǎn)。其他的胎兒貧血篩查受限于所需的胎兒血液量。短時(shí)間內(nèi)嚴(yán)重胎母輸血引起的急性中重度胎兒貧血可致胎兒嚴(yán)重?fù)p傷或胎兒死亡。貧血也可能僅在出生后診斷。胎兒貧血慢性發(fā)展可能會(huì)引起超聲甚至胎心監(jiān)護(hù)可檢測(cè)到的變化。胎心監(jiān)護(hù)正弦波較少見，“鋸齒”或“假正弦”胎心率描記是常見的誤導(dǎo)性假陽(yáng)性。因此，胎心監(jiān)護(hù)并不適合作為監(jiān)測(cè)或診斷胎兒貧血的工具。

胎兒溶血病常導(dǎo)致羊水中膽紅素水平升高。利用羊水穿刺樣本的分光度法間接測(cè)量羊水中的膽紅素水平，可以用作檢測(cè)明顯的胎兒貧血，但侵入性檢查有一定風(fēng)險(xiǎn)，并有顯著的假陽(yáng)性率和陰性率，在評(píng)估非溶血原因引起的胎兒貧血方面沒有價(jià)值。

多普勒超聲為任何原因胎兒貧血的篩查和初步診斷提供了“金標(biāo)準(zhǔn)”。貧血胎兒的血液粘性較低，可以測(cè)量胎兒血管中的血流速度，看到血流速度高于正常范圍。如果MCA PSV數(shù)值＜1.5 MoM，極不可能出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，當(dāng)超過該閾值時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重胎兒貧血的可能性增加。這是胎兒貧血的篩查試驗(yàn)，并非最終診斷，總的準(zhǔn)確率大約在85%。當(dāng)MCA PSV＞1.5 MoM時(shí)，重復(fù)檢測(cè)很重要，認(rèn)為胎兒有貧血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行胎兒血液取樣。胎兒水腫是嚴(yán)重的慢性胎兒貧血的非特異性癥狀，一般發(fā)生在胎兒血紅蛋白水平極低（通常低于40 g/L）時(shí)。

三、胎兒貧血的治療

宮內(nèi)胎兒輸血（IUT）是一種非常有效的治療胎兒貧血的方法，需要高度專業(yè)化的技能，有一定的風(fēng)險(xiǎn)。宮內(nèi)輸血在同種異體免疫溶血性貧血和細(xì)小病毒感染胎兒中的應(yīng)用非常有效。保守期待治療、胎盤射頻消融或提前分娩也是胎兒貧血的治療方法。

20世紀(jì)60年代開創(chuàng)性的胎兒輸血首先是在胎兒腹腔內(nèi)進(jìn)行，1981年起在胎兒鏡的指導(dǎo)下，宮內(nèi)輸血改從臍靜脈插入進(jìn)行，目前改用超聲指導(dǎo)下的宮內(nèi)輸血。細(xì)小病毒感染引起的貧血通常一次輸血就足夠，同種免疫胎兒溶血病可能需要連續(xù)宮內(nèi)輸血。輸血時(shí)間可能基于MCA PSV測(cè)量，一旦宮內(nèi)輸血后，多普勒超聲檢查就變得不敏感。

LOTUS發(fā)表了超過20年在4451個(gè)胎兒中進(jìn)行的多于1200次宮內(nèi)輸血的結(jié)果。超過95%的兒童神經(jīng)發(fā)育正常，強(qiáng)調(diào)了早期發(fā)現(xiàn)和治療胎兒貧血的必要性，3%、2%和1%的兒童出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)育遲緩、腦癱和雙側(cè)耳聾，結(jié)果也可能繼發(fā)于早產(chǎn)、圍產(chǎn)期缺氧或核黃疸。胎兒水腫是長(zhǎng)期預(yù)后較差的關(guān)鍵因素，在這項(xiàng)研究中，26%的胎兒在第一次輸血時(shí)是水腫的，說明盡管胎兒血紅蛋白水平很低，但結(jié)局正常的可能性仍較大。感染細(xì)小病毒的水腫胎兒長(zhǎng)期預(yù)后不佳，通常預(yù)測(cè)2/3的胎兒正常，病毒可能有直接的神經(jīng)毒性作用。

胎兒宮內(nèi)輸血的短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥如下：

1. 非胎兒水腫病例中胎兒丟失（1%）

2. 水腫胎兒中胎兒丟失（超過25%）

3. 未足月胎膜早破（0~1.3%）

4. 絨毛膜羊膜炎（0~1.0%）

5. 胎心率異常（絕大多數(shù)是自限性的）（5%~10%）

6. 急診剖宮產(chǎn)（繼發(fā)于持續(xù)性胎心過緩/胎心率異常）

7. 圍產(chǎn)兒缺氧

8. 新生兒死亡

9. 新的紅細(xì)胞抗體形成

10. 未來的同種免疫抗體反應(yīng)

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專家簡(jiǎn)介

徐靜 主任醫(yī)師

徐靜，江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院產(chǎn)科主任醫(yī)師；從事婦產(chǎn)科工作多年，其中產(chǎn)科?？婆R床工作十余年，近5年來一直在產(chǎn)房工作，對(duì)妊娠并發(fā)癥、合并癥、危重癥的診治經(jīng)驗(yàn)豐富并有獨(dú)特的見解，擅長(zhǎng)各種產(chǎn)科手術(shù)，熟練掌握產(chǎn)鉗術(shù)、會(huì)陰III度裂傷修補(bǔ)術(shù)、產(chǎn)科子宮切除術(shù)等；在核心期刊、統(tǒng)計(jì)源期刊發(fā)表文章多篇，在當(dāng)?shù)卮髮W(xué)兼職留學(xué)生的婦產(chǎn)科英文教學(xué)。

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