《婦瘤新視野》欄目是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科吳玉梅教授團(tuán)隊與婦產(chǎn)科在線合作推出的精品婦科腫瘤欄目，以典型、疑難或少見的婦科腫瘤疾病的診斷治療分析為切入重點，串聯(lián)起相關(guān)知識點，將婦科腫瘤疾病的診斷治療進(jìn)展與廣大讀者分享，開闊臨床醫(yī)生視野，提高臨床診療能力。

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤，在婦科惡性腫瘤中卵巢癌患者的死亡率最高。雖然近30年腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)展卓越，但卵巢癌患者的病死率卻無明顯改善，這與卵巢癌發(fā)病隱匿、缺乏有效的篩查手段有關(guān)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期病變。卵巢癌的發(fā)病原因復(fù)雜，其中有10%~15%與胚系基因突變相關(guān)，稱為遺傳性卵巢癌，表現(xiàn)形式有遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征、Lynch綜合征等。

其中最常見的遺傳改變?yōu)锽RCA1或BRCA2基因的胚系突變，占所有卵巢癌患者的12%~14%，BRCA1/2胚系突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險分別高達(dá)54%和23%。因此，對家族中先證者進(jìn)行基因檢測，識別卵巢癌易感基因胚系突變，鑒定遺傳性卵巢癌，不但可以使患者受益于個體化治療，同時還提示家庭成員需進(jìn)行相關(guān)基因篩查。若篩查出BRCA基因突變攜帶者，就可以對其進(jìn)行卵巢癌早期檢測、降風(fēng)險治療或預(yù)防性治療，對于降低疾病死亡率、改善長期預(yù)后具有重要的臨床意義。

作者：王嬌（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

審校：何玥 吳玉梅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

一、患病風(fēng)險的評估

胚系BRCA1/2突變以常染色體顯性方式遺傳，可應(yīng)用孟德爾遺傳評估法和貝葉斯分析法計算遺傳風(fēng)險。首先，可以按照孟德爾比率評估法來評估。BRCA1/2攜帶者把致病基因傳遞給子代的概率是50%，男女皆可發(fā)病，女性子代可發(fā)生乳腺癌、卵巢癌等，男性子代可發(fā)生乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。另外，子代的遺傳風(fēng)險還取決于攜帶者的配偶，當(dāng)配偶正常時，子女同為攜帶者的概率是50%；當(dāng)配偶也為攜帶者時，子女同為攜帶者的概率是75%，且其中1/3為純合子患者，病情更為嚴(yán)重，這時通過體外受精行家族阻斷就有很大意義。

其次，考慮到遺傳性卵巢癌易感基因存在外顯不全和延遲顯性現(xiàn)象，需要應(yīng)用貝葉斯分析法進(jìn)一步進(jìn)行遺傳風(fēng)險評估。對包括上文提到的孟德爾遺傳規(guī)律、家系中其他成員發(fā)病情況、有關(guān)實驗室檢測結(jié)果在內(nèi)的所有資料進(jìn)行綜合計算，可獲得該個體當(dāng)前的卵巢癌患病風(fēng)險概率。

美國預(yù)防服務(wù)工作小組（USPSTF）推薦了5種遺傳性乳腺癌-卵巢癌篩查工具，用于初步篩查需要遺傳咨詢和遺傳檢測的女性，包括安大略家族史風(fēng)險評估表（Ontario Family History Risk Assessment Tool）、曼徹斯特評分系統(tǒng)（Manchester Scoring System）、遺傳咨詢篩選工具（Referral Screening Tool）、系譜評估量表（Pedigree Assessment Tool）、7條目家族史篩查量表（7-question family history screen，F(xiàn)HS-7）。另外，在線風(fēng)險預(yù)測數(shù)學(xué)模型BRCAPRO的簡易版也被USPSTF推薦用于一線篩查。

其中最需引起重視的條目包括母親/姐妹的乳腺癌/卵巢癌病史，女性乳腺癌發(fā)病年齡＜30歲、卵巢癌發(fā)病年齡＜60歲以及男性乳腺癌病史等。根據(jù)先證者性別、乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌/前列腺癌家族史及其發(fā)病年齡等內(nèi)容，評估篩查者患乳腺癌/卵巢癌的風(fēng)險，以提示該篩查者是否需要進(jìn)行遺傳咨詢和基因檢測。

二、基因檢測

NCCN指南提出，對于家族中有已知的BRCA1/2致病突變或可能致病突變（pathogenic variants / likely pathogenic variants，PV/LPV）的個體，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕驒z測。NCCN指南列舉了21個適宜的檢測基因，其中BRCA1 / BRCA2 / BRIP1 / MSH2 / MLH1 / MSH6 / PMS2 / EPCAM / PALB2 / RAD51C / RAD51D與卵巢癌風(fēng)險增加有關(guān)。首先應(yīng)該對攜帶BRCA1/2中PV/LPV可能性最高的家庭成員進(jìn)行檢測，若這樣的家庭成員超過1位，應(yīng)首先對具有以下因素的成員進(jìn)行測試，即診斷時年齡最小、患有雙側(cè)或多個原發(fā)灶疾病、患有其他相關(guān)癌癥、與先證者關(guān)系最密切。如果無存活的患有乳腺癌或卵巢癌的家庭成員，則應(yīng)對與BRCA1/2中PV/LPV有關(guān)癌癥（如前列腺癌、胰腺癌）患者的一級或二級親屬進(jìn)行基因檢測。對于家族中沒有已知的BRCA1/2 PV/LPV個體，應(yīng)該做全面的基因檢測，包括對BRCA1/2的全面測序和對大基因組重排的測試。

三、預(yù)防措施

1、卵巢癌篩查

推薦對尚未接受預(yù)防性輸卵管-卵巢切除手術(shù)的上述高危女性進(jìn)行定期篩查，以期早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，但目前尚缺乏卵巢癌篩查為高危女性人群帶來臨床獲益的證據(jù)。高危女性可以考慮于30~35歲接受定期的卵巢癌篩查，篩查項目包括血清CA125檢查及經(jīng)陰道超聲檢查（已婚女性），每3~6個月篩查1 次。

2、藥物預(yù)防

有研究顯示，口服避孕藥能夠降低BRCA突變攜帶者50%的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險，并且這一預(yù)防保護(hù)作用與服藥時間長短呈正相關(guān)，而與具體的BRCA1或BRCA2突變無關(guān)。然而，口服避孕藥對BRCA突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險影響仍存在較多爭議，其作為遺傳性卵巢癌患者藥物預(yù)防措施的安全性需要進(jìn)一步證實。因此，推薦高危人群在指南建議年齡行降低風(fēng)險的輸卵管-卵巢切除手術(shù)，拒絕手術(shù)者需謹(jǐn)慎考慮藥物預(yù)防。

3、手術(shù)預(yù)防

基于卵巢癌“二元論”學(xué)說以及現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)，預(yù)防性手術(shù)能夠降低卵巢癌和輸卵管癌發(fā)病風(fēng)險，包括降風(fēng)險的輸卵管-卵巢切除術(shù)（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）、預(yù)防性輸卵管切除術(shù)以及延遲性卵巢切除術(shù)（prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy，PSDO）。RRSO為預(yù)防性手術(shù)的首選方案，雖然卵巢癌和輸卵管癌風(fēng)險降低，但絕經(jīng)前后的附件切除可導(dǎo)致醫(yī)源性雌激素缺乏，冠心病、卒中、髖部骨折、帕金森病、認(rèn)知障礙、抑郁和焦慮的風(fēng)險明顯升高。RRSO實施前，應(yīng)告知患者醫(yī)源性絕經(jīng)的常見后遺癥，包括血管舒縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥、性欲下降、陰道萎縮干澀癥狀和心血管疾病等，同時也要告知相應(yīng)的補(bǔ)救措施的利益與風(fēng)險。

RRSO手術(shù)范圍包括全面探查盆腹腔，包括腸道、大網(wǎng)膜、闌尾及盆腹腔腹膜面，對發(fā)現(xiàn)有粘連、結(jié)節(jié)等任何異常情況的腹膜進(jìn)行多點活檢；盆腔沖洗液行脫落細(xì)胞學(xué)檢查；骨盆漏斗韌帶至少切除2 cm，輸卵管要切除至間質(zhì)部，切除附件周圍的腹膜，尤其是附件與側(cè)盆壁粘連處的腹膜。RRSO手術(shù)時機(jī)需參考BRCA狀態(tài)，BRCA1突變?nèi)巳和扑]完成生育后在35~40歲進(jìn)行，BRCA2突變?nèi)巳和扑]完成生育后在40~45歲進(jìn)行；若家族中存在有相同突變的已發(fā)病例，RRSO時機(jī)應(yīng)提前至此病例發(fā)病年齡之前。

實施PSDO術(shù)前，需告知患者RRSO才是降低卵巢癌風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)手段，高危且暫不接受RRSO者方可推薦雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，同時應(yīng)重點告知患者，雙側(cè)輸卵管切除術(shù)不等同于RRSO，該預(yù)防性措施不能降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，也不能減少卵巢生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤的發(fā)生。鼓勵這部分患者隨著時間的推移，盡量最終接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)。PSDO的有效性和安全性證據(jù)有限，期待有更完善的前瞻性研究提供證據(jù)。

對于遺傳性卵巢癌高風(fēng)險人群，尤其是遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征人群，不提倡單一切除卵巢來預(yù)防卵巢癌。施行保留子宮的手術(shù)同時行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)是優(yōu)于輸卵管結(jié)扎術(shù)的避孕方式，且不增加手術(shù)風(fēng)險。對于高危人群，RRSO是否同時附加行子宮切除術(shù)應(yīng)遵循個體化原則，單純RRSO即可顯著降低輸卵管/卵巢/腹膜癌風(fēng)險，具有手術(shù)風(fēng)險低、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點。

附加性子宮切除術(shù)的最大優(yōu)勢在于不存在子宮內(nèi)膜癌的后顧之憂，術(shù)后激素治療方案可直接過渡為單一雌激素治療，用藥簡便。RRSO是否附加子宮切除術(shù)，需將子宮切除術(shù)的風(fēng)險和獲益充分告知患者，在考慮指征的同時還應(yīng)綜合患者個人意愿。RRSO同時行預(yù)防性子宮切除術(shù)的指征是伴有明確的需行子宮切除的宮體或?qū)m頸病變，另外長期服用他莫昔芬者也可通過附加性子宮切除術(shù)獲益。

RRSO所取標(biāo)本需要行仔細(xì)的病理學(xué)檢查，大約在10%的RRSO標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)存在上皮內(nèi)瘤變或癌變，推薦分段式全輸卵管尤其是傘端剖切檢查，以2 mm的間隔進(jìn)行連續(xù)切片，以發(fā)現(xiàn)或除外隱匿性癌。

四、RRSO后的激素替代治療

RRSO后是否適用于激素替代治療存在爭議，激素治療能緩解絕經(jīng)期癥狀，是否增加高?；颊叩娜橄侔╋L(fēng)險尚無定論。研究發(fā)現(xiàn)，50歲前行雙側(cè)附件切除術(shù)的普通人群，術(shù)后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險明顯增加。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變患者RRSO后接受激素替代治療不增加乳腺癌風(fēng)險。考慮到手術(shù)干預(yù)引起雌激素下降的上述風(fēng)險，無乳腺癌病史者接受激素治療的潛在獲益可能大于風(fēng)險。有乳腺癌個人史的BRCA1/2突變者不推薦激素治療。

患者若存在激素替代治療的禁忌或無接受激素治療的意愿，也可選擇非激素治療緩解血管舒縮癥狀，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、α-2腎上腺素受體激動劑、飲食和生活方式調(diào)節(jié)等。絕經(jīng)期癥狀的治療需結(jié)合病史和治療目標(biāo)，遵循個體化原則，綜合考慮潛在腫瘤風(fēng)險和機(jī)體獲益。自然絕經(jīng)前接受RRSO意味著提早進(jìn)入絕經(jīng)期，降風(fēng)險手術(shù)后需每年檢查1次盆腔，監(jiān)測CA125水平，鼓勵體育鍛煉，適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D，可每隔1~2年進(jìn)行1次骨密度檢測。

五、生育力保留和心理支持

婦科腫瘤醫(yī)生要有腫瘤生殖學(xué)的意識和理念，指導(dǎo)BRCA1/2突變攜帶者就診于生殖內(nèi)分泌科，以便有相對富裕的時間評估基礎(chǔ)卵巢儲備，指導(dǎo)和實施生育力保存計劃。

高危女性的“育齡期”時間窗相對較短，如尚未完成生育而不得不考慮行RRSO時，建議借助凍卵或凍胚輔助生殖技術(shù)完成生育。攜帶致病性基因突變的女性罹患婦科腫瘤的風(fēng)險較高，推薦接受植入前遺傳學(xué)檢測的教育和咨詢，產(chǎn)前診斷（包括絨毛取樣和羊膜腔穿刺術(shù)）用于胎兒遺傳性腫瘤的檢測尚無推薦依據(jù)。

高危患者的管理還需提供心理和社會支持，患者及家屬常有焦慮情緒或抑郁癥狀，個體化的科學(xué)咨詢和指導(dǎo)非常必要，同時家庭和社會的支持、情感的交流和情緒的宣泄都有助于更好地隨訪和預(yù)防卵巢癌。攜帶BRCA胚系突變的遺傳性卵巢癌高風(fēng)險人群及其親屬的管理，需要遺傳學(xué)家、婦科腫瘤醫(yī)生、乳腺外科醫(yī)生、心理醫(yī)生等多學(xué)科聯(lián)合參與。

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吳玉梅，主任醫(yī)生、二級教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長。

擅長領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機(jī)制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國家基金、省科技重點研發(fā)項目等多項，獲省部級科技獎3項，國家發(fā)明專利1項。

個人榮譽(yù)：全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?br/>

王嬌，醫(yī)學(xué)碩士，師從吳玉梅教授，現(xiàn)就職于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，多年來從事婦科腫瘤臨床工作，熟悉婦科常見良惡性腫瘤的診治；發(fā)表核心期刊多篇，參與完成市科委重大項目、首發(fā)專項等多個課題，參與多項婦科腫瘤相關(guān)GCP臨床試驗。

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊簡介

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國家重點科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫。是全國少數(shù)可進(jìn)行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項國際及國家臨床試驗進(jìn)行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長等職務(wù)，國務(wù)院特貼專家；主持國家級、省部級等多項課題；出版專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎；獲得的個人榮譽(yù)包括全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊，成員有主任醫(yī)生、副主任醫(yī)生、主治醫(yī)生、住院醫(yī)生10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。