一、什么是子宮內(nèi)膜癌 TCGA 分子分型？

2013 年，美國癌癥基因組圖譜（TCGA）項目對373例子宮內(nèi)膜癌進行大規(guī)模、全面的、整合性基因組分析，根據(jù)不同的臨床病理和分子特征將子宮內(nèi)膜癌分為4個分子亞型，POLE/超突變、MSI/高突變、低拷貝/內(nèi)膜樣癌、高拷貝/漿液性癌。這4個分子亞型同時傳達了預后信息，其中POLE突變型的預后最好，其次是低拷貝數(shù)變異型、MSI-H型，高拷貝數(shù)變異型的預后最差。

二、子宮內(nèi)膜癌分子分型在臨床中如何應用？

①形態(tài)學辨認子宮內(nèi)膜癌經(jīng)典組織學分型

有數(shù)據(jù)調(diào)查了子宮內(nèi)膜癌經(jīng)典組織病理學分型各個亞型對應TCGA分子分型的占比，發(fā)現(xiàn)被認為惡性度高、預后較差的透明細胞癌、去/未分化子宮內(nèi)膜癌、癌肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等經(jīng)典分型中也有部分患者屬于預后極好的POLE超突變型或預后較好的MSI-H突變型。因此，病理醫(yī)生或臨床醫(yī)生應當刷新既往的診療理念，認識到病理診斷的形態(tài)不確定性，以分子分型為指導，獲取更準確的預測和指導信息。劉從容教授指出，所有原發(fā)性的子宮內(nèi)膜癌均需要進行分子分型檢測，包括癌肉瘤和漿液性癌。

②一代測序檢測POLE突變+7項免疫組化（MMR蛋白、P53、ER、PR）

POLE亞型臨床病理特征表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)和周圍豐富浸潤的淋巴細胞，高級別、重度異型性和異質(zhì)性，簡單觀察易診斷為漿液性癌，但實際這一亞型預后極好，為內(nèi)膜樣癌。因此，POLE突變應當是檢測的第一步，應當基于POLE突變檢測結(jié)果的解讀來指導后續(xù)的檢測和解讀。要注意的是，POLE突變中有1/3可以同時發(fā)現(xiàn)p53突變，但此時的p53突變?yōu)閬喛寺⊥蛔儯瑢ι飳W行為影響不大，可以忽略不計，避免過度解讀。

③POLE/超突變亞型解讀

POLE/超突變對形態(tài)學最具顛覆性，單純形態(tài)無法準確鑒別。其對預后判斷和指導治療有重要價值，提示對鉑類耐藥、激素治療效果不佳的POLE突變患者可以使用免疫治療。此外，根據(jù)最新指南，結(jié)合分子分型的風險管理可以讓更多低?；颊叩玫阶R別，避免過度治療。

2020 ESGO-ESTRO-ESP子宮內(nèi)膜癌患者管理指南推薦預后風險分組

劉從容教授強調(diào)，非核酸外切酶結(jié)構域的突變絕大多數(shù)（96%）并不導致超突變的基因組學特征，不能作為POLE亞型的分型依據(jù)。目前公認的只有11個突變位點有預后意義，應當防止濫用二代測序技術，防止對POLE基因突變的過度解讀。

④MSI/高突變亞型解讀

微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是指錯配修復機制缺陷導致的DNA序列異常。錯配修復（MMR）蛋白在其中發(fā)揮重要作用，MLH1、PMS2、MSH2、MSH6是其中最主要的四種蛋白。若MMR蛋白缺失判讀困難，特別是PMS2抗體假陰性的問題，可加做PCR-MSI進行確認。

若MLH1基因啟動子表觀遺傳高甲基化，患者預后較差，可能是內(nèi)膜樣癌中預后最差的亞型，并且MLH1甲基化患者和MLH1非甲基化患者對放化療敏感度不同，MLH1甲基化分流的必要性應當引起重視。

若為MLH1非甲基化或表現(xiàn)為PMS2、MSH2、MSH6相關變異，應當進一步檢測是否為Lynch綜合征。對于確定為Lynch綜合征的患者，晚期和復發(fā)子宮內(nèi)膜癌可用PD-1/PD-L1抗體治療，同時要注意警惕次發(fā)結(jié)直腸癌，應在確診后每年行腸鏡檢查。推薦Lynch綜合征患者也進行篩查，若家屬篩查陽性也應每年行腸鏡檢查，并且35歲后開始子宮內(nèi)膜癌篩查；若家屬篩查陰性，則應避免過度監(jiān)測，以免引起不必要的恐慌。

⑤高拷貝/漿液性亞型解讀

TP53突變是這一亞型最為常見的特征性突變，發(fā)生率達92%。其組織學類型包括漿液性癌、內(nèi)膜樣癌和混合性癌，預后差。P53免疫組化無法確切解讀時，可以進行TP53 DBD測序來進一步明確檢測結(jié)果。注意TP53 DBD檢測陰性不能否定p53可能存在異常表達，檢測陽性支持p53異常表達。必要時還可以考慮加做HER2檢測和/或FISH檢測，指導靶向治療。IA期p53突變型內(nèi)膜樣癌可進行局部放療。

⑥低拷貝/內(nèi)膜樣亞型解讀

這一亞型極少發(fā)生TP53基因突變，可能是內(nèi)分泌治療最大的獲益者，建議加做ER、PR免疫組化。

⑦分型困難

有5%的患者分型困難，建議科室討論或進行會診，以進一步明確診斷和治療。

三、總結(jié)

子宮內(nèi)膜癌TCGA分子分型將子宮內(nèi)膜癌分為POLE突變型（7%）、MSI-H型（28%）、低拷貝數(shù)變異型（39%）和高拷貝數(shù)變異型（26%）。各個亞型對預后和治療的指導意義不同，臨床應用時應注意仔細鑒別和分流，同時與組織學分型、腫瘤分級、浸潤深度、LVSI、轉(zhuǎn)移程度等因素整合報告，從而給予患者最恰當?shù)脑\斷和治療。

劉從容 教授

北京大學醫(yī)學部病理學系副主任／北京大學第三醫(yī)院病理科主任，主任醫(yī)師，副教授，博士生導師。

國際婦科病理協(xié)會（International Society of Gynecological Pathologists, ISGyp）委員；中國婦幼保健協(xié)會病理專業(yè)委員會主委；中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)分會婦科病理專業(yè)委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會病理專業(yè)委員會及中國女醫(yī)師協(xié)會病理委員會副主任委員。

5th WHO Classification of Tumours of Female Genital Organs 通訊編委；Frontiers in Oncology編委；《International journal of gynecological pathology》中文版副主編；《診斷病理學雜志》常委；《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》編委。

主要從事有關婦科病理的診斷和基礎研究工作。主持國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金面上項目、北京市自然科學基金和歸國留學人員啟動基金。參與多項國家及省市級大型科研項目。國內(nèi)外雜志發(fā)表文章70余篇，發(fā)表SCI論文共計20余篇，包括Protein & cell和Gynecol Oncol雜志等，以第一/通訊作者發(fā)表SCI收錄論文16篇，單篇最高影響因子為14.870，參編參譯專業(yè)著作17部。