《婦瘤新視野》欄目是由首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科吳玉梅教授團隊與婦產(chǎn)科在線合作推出的精品婦科腫瘤欄目，以典型、疑難或少見的婦科腫瘤疾病的診斷治療分析為切入重點，串聯(lián)起相關知識點，將婦科腫瘤疾病的診斷治療進展與廣大讀者分享，開闊臨床醫(yī)生視野，提高臨床診療能力。

神經(jīng)內分泌腫瘤是起源于神經(jīng)內分泌細胞且具有侵襲性的惡性腫瘤，它可存在于多種器官中，包括消化道、胰腺、肺部等。根據(jù)分化程度的好壞，可將其分為分化好的典型類癌（G1）和非典型類癌（G2-G3），以及分化差的小細胞神經(jīng)內分泌癌和大細胞神經(jīng)內分泌癌。發(fā)生于女性生殖道的神經(jīng)內分泌癌較為罕見，約占宮頸惡性腫瘤的1%~1.5%^[1]，以小細胞神經(jīng)內分泌癌多見。宮頸神經(jīng)內分泌癌（Neuroendocrine Cervical Carcinoma，NECC）惡性程度高，預后差，大部分NECC患者在診斷時即有脈管癌栓，甚至淋巴結轉移，患者的5年生存率遠低于同期別的宮頸鱗癌及腺癌人群^[2]，但由于NECC占宮頸惡性腫瘤的比例很低，對其治療的大部分數(shù)據(jù)來自于病例報道及薈萃分析，使得NECC患者的治療缺乏規(guī)范化。

作者：胡曉頔（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

審校：吳玉梅（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

NECC患者的免疫組化標記物包括突觸素（SYN）、嗜鉻顆粒（CHG）、CD56、N-CAM以及神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）。至少兩項及以上免疫組化標志物染色陽性，即可診斷為NECC。SYN及CD56是其中最為敏感的標志物；NSE不僅能表達于NECC患者的腫瘤細胞中，也表達于大部分患者的血清中，因此可通過檢測患者血清中NSE的含量作為患者治療后隨訪的指標之一。另外，與宮頸鱗癌相同，在大多數(shù)NECC患者中也能檢測到高危型HPV DNA復制，主要的亞型為16型及18型，提示預防性接種HPV疫苗也能在一定程度上預防NECC的發(fā)生^[3]。

由于NECC發(fā)病率低，無法開展前瞻性臨床試驗，因此既往NECC患者多采用綜合宮頸鱗癌及肺小細胞神經(jīng)內分泌腫瘤的治療方案。近年來，隨著NECC納入病例逐漸增加，國際上也推出了相應的診療常規(guī)和診治規(guī)范。2011年，美國婦科腫瘤學會（SGO）發(fā)布了針對NECC患者的管理策略，推薦依托泊苷聯(lián)合以鉑類為基礎的化療^[4]。2014年，美國婦科腫瘤協(xié)會（GCIG）也推薦對于早期NECC患者采取根治性手術，對于晚期患者采取放療聯(lián)合化療或依托泊苷聯(lián)合順鉑為主的系統(tǒng)性治療^[5]。

2021年美國NCCN指南也新增了對NECC的討論，指南強調所有期別的NECC患者均不推薦保留生育功能，早期患者采取手術治療，晚期患者采取放射治療，其中局部晚期的IB3和IIA2期患者不推薦根治性手術治療，但可以考慮新輔助化療后切除子宮，術后再同期放化療，且不論是首選手術或首選放療，治療后所有患者均推薦補充全身治療^[6]。

一項2016年發(fā)表的研究納入1998年至2011年間127332例來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）的宮頸癌患者，其中包括1896例（1.5%）NECC患者。該研究分析了NECC患者的一般情況及預后。結果發(fā)現(xiàn)，NECC患者較其他病理類型的宮頸癌患者更年輕，大多就診時即有遠處轉移。相比于宮頸鱗癌，同期別的NECC患者在根治性手術后接受放療及化療者更常見（P<0.05），且不論任何期別，與宮頸鱗癌相比，NECC患者的死亡風險更高（IB-IIA期HR=2.96，95%CI 2.48~3.52；IIB-IVA期HR=1.7，95%CI 1.45~1.99；IVB期HR=1.14，95% CI 0.91~1.43）^[7]。

另一項2018年發(fā)表在BMC Cancer雜志的薈萃分析納入了112篇NECC相關研究報道的3538例患者，總結出NECC患者的治療方案主要有兩種，一種是根治性手術聯(lián)合化療（42/48項研究），包括新輔助化療及術后補充化療；另一種是放射治療（15/48項研究），包括單純放療、放療聯(lián)合化療以及放療后再化療。薈萃分析中沒有提及標準的化療方案，最常用的化療方案（24/40項研究）為依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）。但總體上看，不管采用何種治療方案，NECC患者的預后差，平均無復發(fā)生存期（RFS）為16個月，總生存期（OS）為40個月^[8]。

2020年我國也發(fā)表了相關研究，有醫(yī)生總結了1981年至2014年就診于廈門大學附屬第一醫(yī)院的503例小細胞NECC患者。FIGO分期I~IV期的患者占比分別為37.6%、21.5%、18.9%及22%。其中近一半（45.9%）患者接受了根治性手術，另一半（54.1%）患者接受了根治性放療。手術組與放療組的5年腫瘤特異生存率（CSS）分別是50%及27.9%（P<0.001），5年總生存率（OS）分別為57.8%及29.6%（P<0.001）。同時研究發(fā)現(xiàn)，行手術治療的I期患者的CSS及OS要明顯優(yōu)于放療組，II-IV期患者手術組與放療組的CSS及OS無明顯差異，提示早期患者手術治療的效果可能優(yōu)于放療[9]。

參考文獻

1. Gadducci A, Carinelli S, Aletti G. Neuroendrocrine tumors of the uterine cervix: a therapeutic challenge for gynecologic oncologists [J]. Gynecol Oncol, 2017, 144: 637-646. 

2.Burzawa J, Gonzales N, Frumovitz M. Challenges in the diagnosis and management of cervical neuroendocrine carcinoma [J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15: 805-810. 

3. Wang HL, Lu DW. Detection of human papillomavirus DNA and expression of p16, Rb, and p53 proteins in small cell carcinomas of the uterine cervix [J]. Am J Surg Pathol, 2004, 28: 901-908. 

4. Gardner GJ, Reidy-Lagunes D, Gehrig PA. Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract: a Society of Gynecologic Oncology (SGO) clinical document [J]. Gynecol Oncol, 2011, 122: 190-198. 

5. Satoh T, Takei Y, Treilleux I, et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for small cell carcinoma of the cervix. Int J Gynecol Cancer, 2014, 24: S102-S108.

6. NCCN Guidelines Version 1. 2022 [s]. Panel Members - Cervical Cancer. https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf

7. Margolis B, Tergas AI, Chen L, et al. Natural history and outcome of neuroendocrine carcinoma of the cervix [J]. Gynecol Oncol, 2016, 141 (2): 247-254.

8. Tempfer CB, Tischoff I, Dogan A, et al. Neuroendocrine carcinoma of the cervix: a systematic review of the literature [J]. BMC Cancer, 2018, 18 (1): 530.

9. Lin LM, Lin Q, Liu J, et al. Prognostic factors and treatment comparison in small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix based on population analyses [J]. Cancer Med, 2020, 9 (18): 6524-6532. 

吳玉梅，主任醫(yī)生、二級教授、博士生導師，首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學術兼職：中華醫(yī)學會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學會婦科腫瘤學分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學會腫瘤學分會委員、中國老年醫(yī)學學會婦科分會會長。

擅長領域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國家基金、省科技重點研發(fā)項目等多項，獲省部級科技獎3項，國家發(fā)明專利1項。

個人榮譽：全國醫(yī)德標兵、北京市先進工作者、北京市三八紅旗獎章等。

胡曉頔，在讀醫(yī)學博士，師從吳玉梅教授，現(xiàn)就職于首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，多年來從事婦科腫瘤臨床工作，熟悉婦科常見良惡性腫瘤的診治；發(fā)表核心期刊多篇，參與完成市科委重大項目、首發(fā)專項等多個課題，參與多項婦科腫瘤相關GCP臨床試驗。

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團隊簡介

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國家重點科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫。是全國少數(shù)可進行手術、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項國際及國家臨床試驗進行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內膜癌等疑難雜癥相關研究，擅長宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術、放療、化療、內分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學會婦科腫瘤學分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學會腫瘤學分會委員、中國老年醫(yī)學學會婦科分會會長等職務，國務院特貼專家；主持國家級、省部級等多項課題；出版專著2部，發(fā)表學術論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎和華夏醫(yī)學科學技術獎；獲得的個人榮譽包括全國醫(yī)德標兵、北京市先進工作者、北京市三八紅旗獎章等。

吳玉梅教授領銜的婦科腫瘤知名專家團隊，成員有主任醫(yī)生、副主任醫(yī)生、主治醫(yī)生、住院醫(yī)生10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學及科研工作。