北京時(shí)間2021年11月25日清晨，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院陳子江院士領(lǐng)銜的一項(xiàng)輔助生殖臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)比較了常規(guī)體外受精（IVF）和使用第三代試管嬰兒技術(shù)檢測(cè)非整倍體（PGT-A）的累積活產(chǎn)率，共入組1212名符合IVF指征的<38歲不孕癥患者，其結(jié)果表明傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)評(píng)估后IVF的累積活產(chǎn)率不低于行PGT-A的累積活產(chǎn)率（81.8% vs 77.2%；非劣效性P<0.001）。

NEJM在同期配發(fā)的評(píng)論（Sounding Board）中指出，Cochrane綜述發(fā)現(xiàn)“PGT-A應(yīng)用于臨床的25年間，尚無(wú)設(shè)計(jì)合理的研究令人信服地證明PGT-A在累積活產(chǎn)率等方面有明確益處”，所以“現(xiàn)有證據(jù)不足以支持在常規(guī)臨床中應(yīng)用PGT-A?！?該評(píng)論強(qiáng)調(diào)陳子江團(tuán)隊(duì)的最新試驗(yàn)結(jié)果“進(jìn)一步支持了上述結(jié)論”。鑒于PGT-A這項(xiàng)價(jià)格不菲且有創(chuàng)的技術(shù)目前在世界范圍內(nèi)被普遍應(yīng)用，NEJM評(píng)論呼吁，“創(chuàng)新必須負(fù)責(zé)任，我們要對(duì)有潛在危險(xiǎn)的新型生殖技術(shù)進(jìn)行仔細(xì)研究”。

這項(xiàng)研究由中美兩國(guó)學(xué)者合作完成。值得注意的是，一位審稿人在論文審稿意見(jiàn)中寫(xiě)道：“我很高興中美兩國(guó)科學(xué)家在當(dāng)前形勢(shì)下還在開(kāi)展合作。在中美關(guān)系緊張之際，兩國(guó)在科學(xué)、藝術(shù)以及體育等領(lǐng)域的合作能夠架起一座幫助溝通的橋梁。這正是本文作者們?cè)谧龅氖虑椤！?/strong>

自2016年以來(lái)，陳子江團(tuán)隊(duì)已在NEJM發(fā)表3篇、在Lancet發(fā)表1篇關(guān)于輔助生殖臨床研究的論著?！禢EJM醫(yī)學(xué)前沿》近日就深耕同一科研領(lǐng)域、開(kāi)展高水平臨床研究等話題專訪陳院士和并列第一作者顏軍昊等團(tuán)隊(duì)成員。下文根據(jù)采訪記錄整理而成。

這篇論文為何花費(fèi)大量筆墨強(qiáng)調(diào)累積活產(chǎn)率的重要性？試驗(yàn)設(shè)計(jì)有哪些獨(dú)到之處？

試驗(yàn)設(shè)計(jì)首先要保證科學(xué)性。我們花費(fèi)一年的時(shí)間反復(fù)討論試驗(yàn)方案和設(shè)計(jì)，以確保我們的研究具有較強(qiáng)科學(xué)性。

研究終點(diǎn)的選擇極其重要。之前已經(jīng)注冊(cè)或發(fā)表的試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上多選擇首次PGT-A的結(jié)局作為觀察指標(biāo)。一次促排卵和IVF周期可以產(chǎn)生多個(gè)高質(zhì)量的冷凍囊胚，在判斷PGT-A的價(jià)值時(shí)，如果僅關(guān)注第一次胚胎移植后的妊娠結(jié)局，而不是一個(gè)取卵周期后的累積活產(chǎn)率，則難以反映丟棄一些可用胚胎（如嵌合體胚胎、假陽(yáng)性非整倍體胚胎等）的累積影響；而累積活產(chǎn)率則可全面反映一個(gè)治療周期的最終治療結(jié)局，因此是評(píng)估臨床治療成功率的最重要指標(biāo)，也是國(guó)際上近年來(lái)普遍認(rèn)可的更具臨床價(jià)值的指標(biāo)。

本研究中不同的生殖中心均采用其現(xiàn)有的PGT-A技術(shù)支持平臺(tái)，為了讓研究結(jié)論更具有普遍意義，我們?cè)试S各分中心使用其現(xiàn)有的基因檢測(cè)平臺(tái)。當(dāng)然，通過(guò)前期試驗(yàn)，我們證明各家單位的基因檢測(cè)平臺(tái)在通過(guò)國(guó)家認(rèn)證之后，與我們中心的檢測(cè)結(jié)果一致。

目前臨床中普遍對(duì)PGT-A的應(yīng)用指征存在爭(zhēng)議。雖然研究已經(jīng)證實(shí)了PGT-A在高育齡人群和有遺傳指征人群的有效性，但在非遺傳學(xué)指征的患者中是否有益尚不確定。此前發(fā)表的研究選擇了年齡范圍分別為25~40歲之間與≤35歲的女性，這與臨床實(shí)踐并不一致。為了填補(bǔ)循證空白，我們選擇了<38歲且預(yù)后良好的不孕癥患者，接受PGT-A檢測(cè)。我們還規(guī)定，這些女性在一次治療周期內(nèi)，IVF后要有≥3個(gè)優(yōu)質(zhì)囊胚供凍存，這也是符合臨床實(shí)踐的。

這項(xiàng)研究的重要性與創(chuàng)新性體現(xiàn)在哪些方面？

不孕癥目前已經(jīng)成為影響人類(lèi)健康的全球性重要疾病，輔助生殖技術(shù)在解決不孕癥方面發(fā)揮了重要作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)和檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，胚胎植入前遺傳檢測(cè)技術(shù)迅猛發(fā)展，該技術(shù)與體外受精相結(jié)合，被稱為第三代試管嬰兒技術(shù)。胚胎植入前遺傳檢測(cè)包括胚胎植入前非整倍體檢測(cè)（PGT-A）、單基因病檢測(cè)（PGT-M）和染色體結(jié)構(gòu)重排的檢測(cè)（PGT-SR），以PGT-A應(yīng)用最為廣泛。

PGT-A的應(yīng)用是為了避免染色體非整倍性胚胎的植入，從而降低植入失敗率和流產(chǎn)率，最大限度提高活產(chǎn)率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。該項(xiàng)技術(shù)的理論優(yōu)勢(shì)使其在歐美國(guó)家獲得了廣泛的應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用也呈逐年上升趨勢(shì)。

對(duì)于高齡、反復(fù)流產(chǎn)、有不良孕產(chǎn)史的不孕癥患者，國(guó)內(nèi)外專家有明確共識(shí)，但預(yù)后良好的不孕癥患者有無(wú)應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)的指征目前尚無(wú)定論。此前有兩項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行了分析，但這兩項(xiàng)研究的入組患者數(shù)量少，在經(jīng)過(guò)年齡分層之后，每組患者數(shù)量較少，結(jié)論說(shuō)服力不強(qiáng)。更關(guān)鍵的問(wèn)題在于這兩項(xiàng)研究選用的主要終點(diǎn)是持續(xù)妊娠率或首次活產(chǎn)率，這兩項(xiàng)指標(biāo)難以全面準(zhǔn)確評(píng)估PGT-A的價(jià)值。因此國(guó)際上迫切需要一項(xiàng)高質(zhì)量研究來(lái)回答這一問(wèn)題。

我們這項(xiàng)研究有16個(gè)單位參加，入組的患者在國(guó)內(nèi)14個(gè)研究中心開(kāi)展，共入組1212例預(yù)后良好的患者。我們選擇累積活產(chǎn)率作為主要終點(diǎn)，能夠全面評(píng)估PGT-A的意義所在，而且符合以患者為中心的理念，其結(jié)論將為國(guó)際指南提供最高質(zhì)量的證據(jù)。

您和團(tuán)隊(duì)如何確保這項(xiàng)試驗(yàn)的高質(zhì)量實(shí)施？

首先是牽頭單位和參與單位具有高水平的臨床研究基礎(chǔ)，并在試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)和數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)指導(dǎo)和監(jiān)督下開(kāi)展。本項(xiàng)研究的參研單位均為國(guó)內(nèi)知名輔助生殖中心，已經(jīng)多次參與我們主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)。這些中心擁有一批精通臨床試驗(yàn)的人才，對(duì)于包括質(zhì)量控制在內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)均極為熟悉。此外，這些知名輔助生殖中心優(yōu)秀的輔助生殖人才和高質(zhì)量的儀器，每年大量的就診患者，都是保證本項(xiàng)試驗(yàn)順利完成的重要因素。

其次是充分做好預(yù)案?；谇捌谂R床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，我們預(yù)估了試驗(yàn)中可能面臨的困難及解決方案。例如，試驗(yàn)開(kāi)始之前，為保證各個(gè)參研單位對(duì)囊胚評(píng)分的一致性和PGT-A技術(shù)和數(shù)據(jù)分析的一致性，參與人員經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的培訓(xùn)與考核，而且各個(gè)參研單位負(fù)責(zé)囊胚評(píng)分或PGT-A檢測(cè)的人員必須固定，這樣保證了各個(gè)單位試驗(yàn)的一致性。

第三，我們定期檢查各個(gè)分中心的執(zhí)行質(zhì)量。我們每年對(duì)各個(gè)參研單位進(jìn)行兩次檢查，以確保各中心嚴(yán)格執(zhí)行研究方案，并且錄入的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)相符。事實(shí)證明，我們的各個(gè)參研單位都高質(zhì)量地完成了工作。

第四，在隨機(jī)分組和數(shù)據(jù)收集時(shí)，我們應(yīng)用了四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)公共管理平臺(tái)，這些信息化手段可以確保正確的隨機(jī)分組以及數(shù)據(jù)收集的準(zhǔn)確與完整。

在輔助生殖這一相對(duì)細(xì)分的領(lǐng)域，您如何能夠不斷找到有重大價(jià)值的課題？

評(píng)價(jià)一項(xiàng)研究主要考察三個(gè)方面：第一是研究的臨床意義，也就是選題的重要性；其次是高水平的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，從而保證結(jié)論有效；第三是研究質(zhì)量。

在臨床研究選題方面，應(yīng)從臨床實(shí)踐的困惑之處尋找，從解決患者迫切需求出發(fā)，抱著解決臨床難題的態(tài)度選題并開(kāi)展研究。比如本項(xiàng)研究的選題，我們發(fā)現(xiàn)PGT-A在臨床中應(yīng)用越來(lái)越普遍，但其到底有多大價(jià)值卻沒(méi)有明確答案，這就是一個(gè)有重大臨床價(jià)值的課題。當(dāng)然，在確定臨床研究選題的過(guò)程中，我們還需要反復(fù)討論、提煉。

我們堅(jiān)決反對(duì)僅僅為了發(fā)表論文而開(kāi)展臨床研究，追求高分論文而做科研，那樣不可能做出好的研究結(jié)果。

論文主要作者和參與中心

通訊作者：陳子江

共同第一作者：顏軍昊、秦瑩瑩、趙涵、孫贇、龔斐、李蓉、孫曉溪、凌秀鳳、李紅

參研單位：山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、上海集愛(ài)遺傳與不育診療中心、南京市婦幼保健院、蘇州市立醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣東省婦幼保健院

背景

通過(guò)胚胎植入前非整倍體檢測(cè)（PGT-A）選擇胚胎有望改善第一次胚胎移植后的妊娠結(jié)局。然而，與常規(guī)體外受精（IVF）相比，PGT-A可否夠提高累積活產(chǎn)率仍不確定。

方法

在此項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，我們將年齡20~37歲，并且有≥3枚優(yōu)質(zhì)囊胚的不孕癥女性隨機(jī)分配至PGT-A組或常規(guī)IVF組。PGT-A組通過(guò)二代測(cè)序篩選出3枚囊胚，常規(guī)IVF組按照形態(tài)學(xué)評(píng)分選擇3枚囊胚，之后依次進(jìn)行單囊胚移植。主要結(jié)局是隨機(jī)分組1年內(nèi)最多3次胚胎移植后的累積活產(chǎn)率。我們假設(shè)PGT-A組的累積活產(chǎn)率不比常規(guī)IVF組高出7%以上，也就是常規(guī)IVF與PGT-A相比的非劣效性界值為7%。

結(jié)果

共計(jì)1212例患者被隨機(jī)分組，每組606例。PGT-A組468名女性（77.2%）和常規(guī)IVF組496名女性（81.8%）活產(chǎn)（絕對(duì)差異，-4.6個(gè)百分點(diǎn)；95%置信區(qū)間[CI]，-9.2~-0.0，P<0.001）。兩組的累積臨床妊娠丟失率分別為8.7%和12.6%（絕對(duì)差異，-3.9個(gè)百分點(diǎn)；95% CI，-7.5~-0.2）。兩組的產(chǎn)科和新生兒并發(fā)癥及其他不良事件的發(fā)生率相似。

結(jié)論

在有3枚或3枚以上優(yōu)質(zhì)囊胚的女性中，常規(guī)IVF的累積活產(chǎn)率不劣于PGT-A（由中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)等資助；在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT03118141。）

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