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隨著我國三胎政策的開放和初婚初育年齡的增加，35歲以上妊娠女性（通常稱為高齡孕婦）的比例也隨之上升，高齡孕婦的妊娠結(jié)局受到了廣泛關(guān)注[1]。目前基于人口的研究和大型隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)表明，高齡孕婦與一系列不良妊娠結(jié)局相關(guān)，可增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、胎兒染色體異常、胎兒生長受限（FGR）、子癇前期、妊娠糖尿?。℅DM）以及剖宮產(chǎn)等的風(fēng)險(xiǎn)[2]。本文將具體談?wù)劯啐g孕婦與不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)。
作者：徐靜
單位：江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院
一、流產(chǎn)
1、早孕期流產(chǎn)
孕婦年齡增加是早孕期流產(chǎn)的強(qiáng)有力、獨(dú)立危險(xiǎn)因素。丹麥和挪威基于登記人口的研究證明了這一觀點(diǎn)[2]，即使校正了胎次、既往流產(chǎn)史、人工和自然流產(chǎn)等混雜因素，依然發(fā)現(xiàn)高齡妊娠是一項(xiàng)強(qiáng)有力的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。妊娠前3個(gè)月內(nèi)20多歲年齡組的孕婦流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)最低，流產(chǎn)率約為8%~10%；從30歲開始，孕婦流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)急劇上升；35~40歲的孕婦早孕流產(chǎn)率為17%~25%；40~45歲組為33%~51%，45歲以上人群達(dá)到57%~75%。所有數(shù)據(jù)是基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)登記的流產(chǎn)女性，不包括在家中自行處理的女性，因此早孕期流產(chǎn)的真實(shí)數(shù)據(jù)可能更高。
2、中孕期流產(chǎn)
與年輕女性相比，高齡孕婦的中期妊娠流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。35歲以下孕婦中期妊娠的流產(chǎn)率介于0.4%~0.9%，與之相比，35~39歲組和40歲以上孕婦中期妊娠的流產(chǎn)率分別為1.0%~1.5%和1.7%~2.2%[3]。盡管絕對風(fēng)險(xiǎn)較低，但對混雜因素進(jìn)行校正后仍發(fā)現(xiàn)，35~39歲組、40歲以上孕婦的風(fēng)險(xiǎn)仍較高（OR：1.3~2.0、2.4~3.1）。盡管數(shù)據(jù)來自美國、丹麥和英國三個(gè)不同的區(qū)域和醫(yī)療環(huán)境，但結(jié)果非常一致。
二、死胎
死胎與高齡妊娠之間的關(guān)聯(lián)較難解釋。大量基于登記人口的研究和系統(tǒng)性研究數(shù)據(jù)表明，隨著孕婦年齡的增長，風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，40歲以上孕婦的風(fēng)險(xiǎn)高于35~39歲組[3]，但這些數(shù)據(jù)未包括既往病史、是否吸煙或社會經(jīng)濟(jì)狀況等必要因素。相較之下，大型隊(duì)列研究顯示，在校正了混雜因素（孕婦BMI、胎次、吸煙、既往疾病）的多元回歸模型中，死胎的增加并不顯著，僅有適度的關(guān)聯(lián)[4]。不過，由于死胎是相對罕見的不良結(jié)局，研究數(shù)據(jù)有限。
迄今為止最大規(guī)模的高齡孕婦與死胎關(guān)系的薈萃分析顯示，與年輕女性相比，35~39歲孕婦的OR為1.42，40歲以上孕婦的OR為2.12[5]，與肥胖女性（OR=1.63）、吸煙者（OR=1.36）和初產(chǎn)婦（OR=1.42）的風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)，低于既往患有糖尿病或高血壓的女性（OR=2.9、OR=2.6）[6]。
死胎的絕對風(fēng)險(xiǎn)很小，但影響很大，高齡孕婦足月后計(jì)劃分娩降低死胎的風(fēng)險(xiǎn)是否合理？已知的事實(shí)是，年長和年輕孕婦發(fā)生死胎的孕期可能不同。Reddy等證明，年長的孕婦，尤其是40歲以上孕婦，在足月后出現(xiàn)死胎的孕期更早[7]。例如，40歲以上的女性在妊娠39周時(shí)發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)大于年輕女性在妊娠41周時(shí)發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)，并且從孕39周起死胎的風(fēng)險(xiǎn)快速上升。其次，越來越多的證據(jù)表明，在不增加手術(shù)分娩的情況下，計(jì)劃分娩可能會減少母兒圍產(chǎn)期的損害[8]。
三、胎兒并發(fā)癥
1、染色體異常
染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)隨孕婦年齡的增長而顯著上升，但由于非整倍體胎兒的流產(chǎn)率較高，染色體異常隨著孕周的增加而降低。孕12周時(shí)，20歲孕婦的胎兒患21三體的風(fēng)險(xiǎn)為1/1068，40歲孕婦為1/68，反映從孕婦35歲起21三體的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增長[9]。18三體和13三體在所有年齡段的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均低于21三體，但同樣隨孕婦年齡增長而風(fēng)險(xiǎn)增加。同樣，妊娠12周時(shí)，18三體從20歲時(shí)的1/2484上升到40歲時(shí)的1/157，13三體從20歲時(shí)的1/7826上升到40歲時(shí)的1/495[10]。與21三體相比，性染色體異常（XXX、XXY、XYY）的風(fēng)險(xiǎn)隨母親年齡的增長而增加較為溫和。Turner綜合征、其他性染色體異?；蛉扼w不受母親年齡的影響[10]。
幸運(yùn)的是，對于高齡孕婦來說存在有效的染色體異常篩查方法。孕早期聯(lián)合檢測（FTCT）將母體年齡相關(guān)的胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)作為先驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合胎兒頸部透明帶（NT）厚度評估、母體血清?-人絨毛膜促性腺激素（?-hCG）和妊娠相關(guān)血漿蛋白-a（PAPP-a）測量，作為決定進(jìn)一步檢測的基礎(chǔ)。近年來無創(chuàng)DNA檢測的發(fā)展顯著提高了篩查三種最常見染色體異常的幾率，21三體的合并加權(quán)檢測率（DR）為99.7%，18三體DR為97.9%，13三體為99%，每種三體的假陽性率僅有0.04%[11]。
詳盡的孕早期超聲檢查，無論是作為孕早期聯(lián)合檢測的一部分還是與無創(chuàng)DNA一起，均是檢測先天性異常和評估染色體異常風(fēng)險(xiǎn)的重要方法[12]。其次，根據(jù)超聲檢查結(jié)果（如NT厚度明顯增加、多種超聲檢查異常），具有高風(fēng)險(xiǎn)的女性應(yīng)接受侵入性診斷性檢測，進(jìn)行完整的染色體評估，包括微陣列檢查[13]。與侵入性操作相關(guān)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于常被引用的1%，若由有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者操作，其風(fēng)險(xiǎn)最多為1/300[14]。
2、先天畸形
關(guān)于高齡妊娠與先天性異常的關(guān)聯(lián)證據(jù)不太明確。只有少數(shù)研究表明，高齡孕婦胎兒的異常率略有增加。值得注意的是，鑒于染色體異常的胎兒先天畸形的頻率很高，在得出高齡孕婦與染色體正常的先天畸形胎兒之間獨(dú)立相關(guān)的結(jié)論之前，校正非整倍體作為可能的混雜因素至關(guān)重要。最近一項(xiàng)校正了染色體異常胎兒的研究表明，高齡妊娠與主要先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加不相關(guān)[3]。
3、胎兒生長受限（FGR）
病例對照、大型隊(duì)列研究和已登記人口的研究均表明，高齡妊娠的FGR風(fēng)險(xiǎn)增加，35~40歲女性的OR范圍為1.2~1.6，40歲以上女性的OR為1.4~3.9[4]。雖然高齡妊娠導(dǎo)致FGR增加的確切機(jī)制尚不完全清楚，但有證據(jù)表明，在人類和小鼠模型中高齡孕婦的胎盤功能障礙增加[15]。目前篩查FGR最有效的方法是孕36周常規(guī)的超聲檢查[16]。
四、早產(chǎn)
由于往往無法區(qū)分醫(yī)源性早產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)，故評估早產(chǎn)與高齡孕婦相關(guān)性的研究很難得出結(jié)論。丹麥的一項(xiàng)大型研究表明，35~39歲女性早產(chǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)為1.4%（OR=1.7），<34孕周早產(chǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)為2.0%（OR=1.7），但未說明早產(chǎn)是醫(yī)源性還是自發(fā)性[3]。英國的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究區(qū)分了醫(yī)源性和自發(fā)性早產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)<34孕周的自發(fā)性早產(chǎn)沒有增加，但35~39歲女性組中<34孕周醫(yī)源性早產(chǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)為0.8%（OR=1.28），40歲以上女性組則為1.0%（OR=1.35，差異不明顯）[4]。最近加拿大一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，在不同年齡組的母親中，所有形式的<32孕周早產(chǎn)和<37孕周自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，但在高齡孕婦中，<37孕周醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略有增加[17]。
五、產(chǎn)婦并發(fā)癥
1、子癇前期
高齡孕婦患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，尤其是年齡>40歲的孕婦。這一點(diǎn)得到了早期系統(tǒng)評價(jià)和近期薈萃分析的支持。兩項(xiàng)研究均表明，與年輕孕婦相比，40歲以上孕婦患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5~2.0倍加[18]。高齡孕婦與初產(chǎn)婦（高2.1倍）構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)相似，顯著低于孕婦體重指數(shù)>30 kg/m2（高2.8倍）、妊娠前糖尿?。ǜ?.7倍）或妊娠前高血壓（高5.1倍）[18]。
目前可以根據(jù)妊娠前3個(gè)月收集的相關(guān)信息篩查識別出患有子癇前期的高危人群[19]。高危孕婦可以服用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防，采取預(yù)防措施后，<34孕周子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低80%[20]。
2、妊娠期糖尿病（GDM）
研究支持高齡孕婦與GDM之間存在相當(dāng)強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。薈萃分析報(bào)告稱，35~39歲組孕婦患GDM的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是年輕女性的2倍，40歲以上孕婦的患病風(fēng)險(xiǎn)幾乎是年輕孕婦的4倍[4]。Benhalima等證明，加入孕婦年齡>30歲或BMI>25 kg/m2作為風(fēng)險(xiǎn)篩查的簡化方法，可以檢測出81%的GDM病例，再次證明高齡孕婦GDM發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)[21]。
3、剖宮產(chǎn)
隨著產(chǎn)婦年齡的增長，選擇性和急診剖宮產(chǎn)的發(fā)生率幾乎翻了一番。剖宮產(chǎn)的增加與孕婦年齡的增長呈線性關(guān)系，沒有明顯的截點(diǎn)值或閾值效應(yīng)，校正了可能的混雜因素后依然存在，但增加的確切幅度因研究人群而異[4]。40歲以上孕婦因難產(chǎn)行急診剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是年輕人群的2倍以上，這一情況對初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦均適用，只是經(jīng)產(chǎn)婦的絕對風(fēng)險(xiǎn)明顯較低[22]。
為什么高齡孕婦的剖宮產(chǎn)率增加？一種說法是逐漸衰老的子宮宮縮的效果較差[23]。另外，孕產(chǎn)婦和產(chǎn)科醫(yī)生對高齡孕婦剖宮產(chǎn)率增加的固有思維可能會加強(qiáng)這一趨勢[24]。
高齡孕婦與較多的圍產(chǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，盡管大多數(shù)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較小，早孕流產(chǎn)、中孕流產(chǎn)和染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)最大，死胎、早產(chǎn)、FGR、子癇前期、GDM和剖宮產(chǎn)與之的相關(guān)性較弱，并非所有不良結(jié)局都具有臨床意義。目前已有安全篩查和診斷染色體異常和GDM的方法，已有有效的子癇前期篩查和預(yù)防策略。雖然死胎的絕對風(fēng)險(xiǎn)較低，孕39~40周引產(chǎn)是預(yù)防足月死胎但不增加手術(shù)分娩的合理策略。盡管剖宮產(chǎn)率隨著母親年齡的增長而明顯上升，但排除了固有思維，器官老化的生理變化起多大作用尚不清楚。因此，在妊娠早期評估為低風(fēng)險(xiǎn)的高齡孕婦大多數(shù)結(jié)局良好。
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專家簡介
徐靜 主任醫(yī)師
徐靜，江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院產(chǎn)科主任醫(yī)師；從事婦產(chǎn)科工作多年，其中產(chǎn)科?？婆R床工作十余年，近5年來一直在產(chǎn)房工作，對妊娠并發(fā)癥、合并癥、危重癥的診治經(jīng)驗(yàn)豐富并有獨(dú)特的見解，擅長各種產(chǎn)科手術(shù)，熟練掌握產(chǎn)鉗術(shù)、會陰III度裂傷修補(bǔ)術(shù)、產(chǎn)科子宮切除術(shù)等；在核心期刊、統(tǒng)計(jì)源期刊發(fā)表文章多篇，在當(dāng)?shù)卮髮W(xué)兼職留學(xué)生的婦產(chǎn)科英文教學(xué)。
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