近年來，低分子肝素正成為產(chǎn)科和生殖科的“神藥”，越來越多既往有不良妊娠史的孕婦使用低分子肝素。不可否認，藥物的使用的確也改善了一部分孕婦的妊娠結(jié)局。

子癇前期、胎兒生長受限、胎盤早剝和復發(fā)性流產(chǎn)屬于常見的胎盤介導的妊娠并發(fā)癥。這類妊娠并發(fā)癥具有相似的病理特征，包括胎盤功能不全、微血管血栓形成、胎盤梗死，以及與血栓形成相關(guān)的其他病理改變，提示體內(nèi)凝血功能的激活是該類疾病的一種機制。阿司匹林和低分子肝素是產(chǎn)科常用的抗血小板和抗凝藥物，低分子肝素抗凝治療可改善以反復妊娠丟失為表現(xiàn)的抗磷脂綜合征孕婦的妊娠結(jié)局，而低劑量阿司匹林可適度降低既往患有子癇前期孕婦的風險。這些發(fā)現(xiàn)為既往患有胎盤介導的妊娠并發(fā)癥的女性在隨后的妊娠中使用這兩種藥物治療提供了生物學上的合理性。本文將探討低分子肝素在預防胎盤介導的妊娠并發(fā)癥中的作用。

作者：徐靜

單位：江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院

1、胎盤介導的妊娠并發(fā)癥

胎盤介導的妊娠并發(fā)癥是一組因為胎盤功能受損而引起不同臨床結(jié)局的妊娠并發(fā)癥，包括子癇前期、胎盤早剝、妊娠期胎兒丟失和胎兒生長受限。胎盤介導的妊娠并發(fā)癥顯著升高母胎發(fā)病率，是醫(yī)源性早產(chǎn)和不良妊娠結(jié)局（包括胎兒死亡）的重要原因。子癇前期強烈預示著將來該女性發(fā)展為心血管疾病的可能性較大。預防胎盤介導的妊娠并發(fā)癥可能是降低與該疾病相關(guān)的孕婦和圍產(chǎn)兒死亡和發(fā)病風險的最佳方法。

2、胎盤介導的妊娠并發(fā)癥的病理生理和治療選擇

胎盤介導的妊娠并發(fā)癥的病理生理學是多因素的，包括滋養(yǎng)層螺旋動脈侵襲障礙導致胎盤血流灌注不足、內(nèi)皮功能障礙和母胎界面凝血功能的異常激活。有子癇前期或胎兒生長受限的產(chǎn)婦，胎兒出生后檢查胎盤發(fā)現(xiàn)存在缺血性的血栓樣病變，包括母體側(cè)胎盤血管內(nèi)凝血塊形成導致的胎盤組織梗死或損傷。由于胎盤介導的妊娠并發(fā)癥中經(jīng)常觀察到子宮胎盤循環(huán)內(nèi)血栓形成，抗凝治療成為可以避免這些并發(fā)癥的一種選擇。 

由于對這類疾病缺乏有效的干預措施以及低分子肝素在妊娠期使用的安全性，在過去十年中，一些醫(yī)療機構(gòu)在隨機對照試驗明確證明低分子肝素對胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者受益之前，已經(jīng)開始較廣泛使用低分子肝素預防胎盤介導的妊娠并發(fā)癥。盡管似乎有一定的療效，但缺乏循證醫(yī)學的有力證據(jù)。

3、肝素的作用機理

普通肝素對冠狀動脈疾病患者的血流介導擴張作用證實，藥物可增加內(nèi)皮型一氧化氮（NO）的生物利用度。低分子肝素可引起人體乳腺內(nèi)動脈的劑量依賴性舒張，這種舒張作用似乎是依賴血管內(nèi)皮的擴張機制實現(xiàn)的，包括一氧化氮產(chǎn)生的增加。在動物模型中，依諾肝素對高齡糖尿病倉鼠的血管反應性有良好的作用，可降低去甲腎上腺素的血管收縮作用，增強乙酰膽堿的血管舒張作用。同一研究還表明，依諾肝素通過獨立的抗凝活性機制保護內(nèi)皮細胞的功能。

肝素還顯示出抑制人體內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素-1mRNA的表達，內(nèi)皮素-1肽的釋放呈劑量依賴性減少，同時增加一氧化氮的產(chǎn)生。此外，在子癇前期女性的血清中，腎小球內(nèi)皮暴露可導致腎小球血管通透性增加和內(nèi)皮素-1 mRNA表達增加，而在使用低分子肝素時這些表達降低。

據(jù)推測，活動性的全身炎癥可導致子癇前期女性的內(nèi)皮細胞功能障礙，包括介導腎損傷的補體系統(tǒng)激活。在抗磷脂抗體介導的補體激活的小鼠模型中，肝素沿著補體途徑發(fā)揮抗炎作用，而不是通過其抗凝作用來預防胎兒丟失，這些結(jié)果表明，低分子肝素對內(nèi)皮功能有有益的影響。同時由于胎盤介導的妊娠并發(fā)癥中經(jīng)常觀察到子宮胎盤循環(huán)血栓的形成，而且已證實低分子肝素具有抗炎和改善血管功能的作用，使其成為預防胎盤受損相關(guān)并發(fā)癥的一種治療選擇。

4、目前的研究進展

妊娠期臨床試驗具有挑戰(zhàn)性，尤其是胎盤介導的妊娠并發(fā)癥，一些研究需要十年以上才能完成。已經(jīng)報道的一些試驗結(jié)果，一部分研究表明低分子肝素對胎盤介導的妊娠并發(fā)癥并無益處，但另一些試驗則報告結(jié)局顯著改善，造成臨床上藥物治療的不確定性。盡管結(jié)果有爭議，低分子肝素仍繼續(xù)用于胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者，反映出目前尚缺乏替代性的治療藥物。

在《柳葉刀》雜志上，Marc Rodger及其同事在研究水平的薈萃分析基礎(chǔ)上， 分析了8項試驗中963例女性的數(shù)據(jù)。研究表明，低分子肝素不能顯著降低胎盤介導的妊娠并發(fā)癥復發(fā)的風險[低分子肝素組62/444（14%） vs. 無低分子肝素組95/443（22%），絕對差-8%，95%CI -17.3~1.4，P=0.09；相對風險=0.64，95%CI 0.36~1.11，P=0.11]。單中心和多中心試驗之間存在顯著的不一致性。亞組分析表明，在多中心試驗中，低分子肝素僅能降低先前患有胎盤早剝的孕婦主要結(jié)局的轉(zhuǎn)歸。這項研究結(jié)果可能會對目前的實踐產(chǎn)生重大影響。研究結(jié)果不能完全證明低分子肝素對胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者的治療是正確的。

然而，當我們考慮對胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者治療時，使用低分子肝素具有生物學上的合理性，但胎盤介導的妊娠并發(fā)癥是復雜的，具有不同的病程和臨床表現(xiàn)，但有相似的臨床結(jié)果。例如，流產(chǎn)是多種原因的結(jié)果，其中一些原因是胚胎染色體或基因異常，并不適合用低分子肝素治療。胎盤介導的妊娠并發(fā)癥女性如果根據(jù)結(jié)果而不是病因進行治療，可能會導致這些試驗結(jié)果的不一致。

目前在癌癥和哮喘患者的治療中，生物標記物可提供信息，精準醫(yī)學能夠基于單個腫瘤類型或哮喘分型的分子診斷進行治療。胎盤介導的妊娠并發(fā)癥中一種可能的生物標記物是膜聯(lián)蛋白A5 M2單倍型，攜帶這種單倍型的子癇前期或胎兒生長受限患者胎盤中抗凝蛋白膜聯(lián)蛋白A5的表達降低。初步數(shù)據(jù)表明，低分子肝素可能改善M2單倍型攜帶者接受輔助受孕或復發(fā)性流產(chǎn)的結(jié)局。因此，可考慮采用精準醫(yī)學的方法治療胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者，不過這種方法需要進一步增加對疾病機制的了解。因此，與其說Marc Rodger及其同事的薈萃分析是低分子肝素治療胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者的“落日”，不如說它預示著在這種情況下精確醫(yī)學治療的新曙光，根據(jù)疾病的過程而不是結(jié)果來進行治療。

5、結(jié)論

根據(jù)已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)，低分子肝素在胎盤介導的妊娠并發(fā)癥患者中治療的有效性存在爭議，需要更為嚴格及高質(zhì)量的多中心、隨機對照試驗補充研究及進一步確認。在這些研究得出結(jié)論之前，除抗磷脂抗體綜合征患者外，低分子肝素作為高危女性胎盤介導妊娠并發(fā)癥的預防性治療證據(jù)尚不充足。

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專家簡介

徐靜 主任醫(yī)師

徐靜，江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院產(chǎn)科主任醫(yī)師；從事婦產(chǎn)科工作多年，其中產(chǎn)科?？婆R床工作十余年，近5年來一直在產(chǎn)房工作，對妊娠并發(fā)癥、合并癥、危重癥的診治經(jīng)驗豐富并有獨特的見解，擅長各種產(chǎn)科手術(shù)，熟練掌握產(chǎn)鉗術(shù)、會陰III度裂傷修補術(shù)、產(chǎn)科子宮切除術(shù)等；在核心期刊、統(tǒng)計源期刊發(fā)表文章多篇，在當?shù)卮髮W兼職留學生的婦產(chǎn)科英文教學。

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