卵巢癌是世界上第三大常見的婦科惡性腫瘤之一，同時也是死亡率最高的婦科惡性腫瘤^[1]。與卵巢癌預后相關的因素除了FIGO分期、手術后病灶的殘留情況之外，組織病理學類型也是重要的因素^[2-7]。組織學上，根據(jù)獨特的形態(tài)病理學和分子遺傳學特征，卵巢癌被分為I型和II型。I型多生長緩慢，在診斷時多為早期，主要為低級別漿液性癌、低級別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢透明細胞癌、卵巢黏液性癌。相比之下，II型通常一經(jīng)診斷已處于臨床晚期，生長迅速，侵襲性強，預后差，主要包括高級別卵巢漿液性癌、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌，以及卵巢未分化癌、癌肉瘤等^[8-9]。

原發(fā)性黏液性卵巢癌（MOC）被歸類為I型腫瘤，它被認為是一種非侵襲性的組織學亞型。以往一些研究認為，原發(fā)性黏液性癌占上皮性卵巢癌的10%~15%。然而，這一數(shù)據(jù)隨著近年來病理認識的更新，尤其是一些病理的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，既往認為是原發(fā)性黏液性癌中有50%~70%實際上是從其他部位轉移的。而卵巢上皮性癌是黏液性卵巢癌的真實比例接近1%~3%^[10-11]，可以說，MOC是一種罕見的腫瘤。

作者：王雅卓

單位：河北省人民醫(yī)院

一、原發(fā)性MOC的浸潤模式分型

以往幾十年來，根據(jù)MOC的核異型性和實體腺成分的比例，MOC被進一步劃分為1級、2級和3級，這種分級類似漿液性癌的高級別、低級別的分級模式，然而，在2014年，世界衛(wèi)生組織（WHO）引入了一種新的MOC診斷分類，根據(jù)生長模式將其分為兩種亞型，即膨脹性亞型（expansile invasion）和浸潤性亞型（infiltrative invasion）[12]。膨脹性亞型較多見，鏡下表現(xiàn)為密集分布的互相融合或復雜的惡性腺體（“背靠背”現(xiàn)象），腺體之間幾乎沒有間質(zhì)分隔。預后好；而浸潤性亞型相對少見，以腺體、細胞簇或單細胞形式破壞侵犯間質(zhì)，較膨脹性亞型具有更強的侵襲性，預后差^[13-15]（圖1）。

圖1. MOC膨脹性亞型（左圖）、浸潤性亞型（右圖）。

二、原發(fā)性MOC的浸潤模式與預后的關系

膨脹性和浸潤性MOC有著截然不同的預后，因此，明確兩種病理類型的區(qū)別對指導MOC患者的手術方式和范圍、后續(xù)輔助治療具有非常重要的臨床意義。浸潤性MOC更具侵襲性，至少26%的患者診斷時期別較晚，并且有其他部位的轉移，即使是在I期的患者中也有17%~30%的患者檢測到淋巴結轉移。即使診斷為早期，也有15%~30%的I期患者會出現(xiàn)疾病的復發(fā)。而膨脹性MOC恰恰相反，它具有較低的轉移潛力，超過95%的該型患者腫瘤分期為Ⅰ期，且復發(fā)風險極低^[16-21]。

Hada等^[22]進行了一項回顧性研究，共納入了83例MOC患者（其中25例為膨脹性亞型）、85例交界性黏液性腫瘤。結果發(fā)現(xiàn)，膨脹性MOC與交界性黏液性腫瘤患者有著相似的生存結局（圖2）。另一項研究共納入浸潤性MOC患者25例和膨脹性MOC患者24例。結果發(fā)現(xiàn)，浸潤性MOC患者的無進展生存期和總生存期更差，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。該研究表明，浸潤性亞型的浸潤模式與FIGO分期、手術后殘留情況均是MOC患者預后差的獨立危險因素^[23]。鑒于兩種浸潤模式的預后不同，因此，正確判斷膨脹性和浸潤性亞型至關重要，因為它可能決定患者手術方式的選擇以及后續(xù)的治療決策。

圖2. 對比膨脹性MOC與交界性黏液性腫瘤患者的PFS（左圖）和總生存期（右圖）。

三、MOC患者兩種浸潤模式下的治療決策

1、手術治療

1.1 早期原發(fā)性MOC患者的手術治療

臨床上FIGO I期的MOC患者最為常見，根據(jù)目前NCCN指南及國內(nèi)專家共識的推薦，手術原則是可進行保留生育能力手術（fertility sparing surgery，F(xiàn)SS）或全面分期手術，IA-IB期患者術后可觀察，IC期患者術后可選擇觀察或輔助化療^[24]。已有很多的研究證實，對于有生育要求的FIGO早期MOC患者，實施保留生育功能的分期手術與全面分期手術，患者預后及復發(fā)率均無統(tǒng)計學差異，證實了早期MOC患者行保留生育功能手術的安全性^[25-27]。

一項回顧性研究對比了不同浸潤模式下MOC患者行保留生育功能手術的術后生存結局，結果證實無論是膨脹性亞型還是浸潤性亞型，對于IA期和IC1-2期MOC患者行保留生育功能的手術均是可行的，兩者復發(fā)率也并未看到顯著差異^[28]。

原發(fā)性MOC患者是否需要術中同時切除闌尾，目前尚存爭議，有研究認為，術中探查外觀正常的闌尾，其術后病理檢查為陽性的可能性非常低，屬于罕見事件，因此并不主張術中同時切除闌尾^[29-30]。也有學者認為，即便外觀正常的闌尾，也應術中同時行手術切除。但對于兩種不同的浸潤模式，并沒有研究對闌尾轉移率進行對比，因此無法做出相應的論證^[31]。

關于原發(fā)性MOC患者是否需要切除淋巴結，以往的研究表明，在MOC患者中，F(xiàn)IGO I期患者的淋巴結轉移率非常低^[32-33]。因此，有一些學者建議在MOC患者的分期手術中可以不做淋巴結切除術^[32]。然而，Muyldermans等最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在10例接受淋巴結取樣的浸潤性MOC病例中，有4例出現(xiàn)淋巴結轉移^[34]。該研究首次專門分析了兩種MOC不同浸潤模式下的淋巴結轉移情況。

另一項研究，Gouy等發(fā)現(xiàn)，在31例接受淋巴結切除術（包括盆腔和主動脈旁淋巴結切除術）的MOC患者中，浸潤性的23例患者中有4例（17%）淋巴結為陽性。而膨脹性患者中沒有發(fā)現(xiàn)一例有淋巴結轉移^[35]。因此，建議所有浸潤性MOC患者進行盆腔和主動脈旁淋巴結切除術，無論分期如何，但對于Ⅰ期膨脹性MOC患者，可以安全地省略。

但是在理想情況下，我們是否可以使用術中快速冰凍來明確兩種浸潤亞型并進一步?jīng)Q定術中是否同時實施淋巴結切除術？事實上，由于通常情況下MOC患者的腫瘤體積龐大（有時直徑>25 cm），并且混合不同的組織學成分，故利用術中快速冰凍病理檢查來確定MOC到底屬于膨脹性還是浸潤性，這是非常具有挑戰(zhàn)性的。我們期待更多的相關研究，來解決這一難題。

圖3. FIGO I 期MOC兩種亞型患者的臨床處理流程。

1.2 晚期原發(fā)性MOC患者的手術治療

雖然臨床上FIGO I期的MOC患者最為常見，且預后好，但是FIGO III期或IV期MOC患者的預后比其他常見亞型（特別是卵巢漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌）更差，這可能與其固有的侵襲性生物學和較差的化療反應有關^[36-38]。在一項納入3126例患者（其中147例MOC）的隨機試驗分析中，對MOC患者數(shù)據(jù)的多變量分析顯示，殘留病變的大小是影響總體生存期和無進展生存期的獨立因素^[39]。因此，無論是膨脹性還是浸潤性亞型，盡可能地做到手術的完全切除仍然是晚期MOC患者治療的基石。

2、非手術治療

與其他卵巢上皮性癌亞型相比，MOC患者已被證明對以鉑類為基礎的化療存在一定的耐藥性，反應較差。目前一些研究結果顯示，MOC患者對化療的應答率在12%~35%之間，而卵巢高級別漿液性癌患者的應答率為70%[40]。近些年，靶向治療是MOC患者的研究熱點，與漿液性卵巢癌不同，MOC與BRCA基因突變或同源重組缺陷無關，使它們不太可能從PARP抑制劑中獲益^[41]。國內(nèi)的專家共識根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)，建議VEGF抑制劑可用于MOC患者的治療。KRAS野生型MOC患者可嘗試西妥昔單抗治療，HER2陽性MOC患者可嘗試曲妥珠單抗治療，但是證據(jù)等級均較低^[24]。我們期待今后大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究對MOC患者的非手術治療提供新的思路，在治療上帶來突破。

四、總結與展望

MOC是上皮性卵巢癌中的一種特殊亞型，發(fā)病率極低。高達80%的MOC患者診斷時為早期，預后良好。然而，晚期疾病患者與HGSC相比，其預后要差得多。對于早期MOC患者，手術管理在某些方面仍存在一定的不確定性。目前研究結果提示，在膨脹性MOC患者中，常規(guī)的盆腔和主動脈旁淋巴結切除術可以安全地省略，但浸潤性MOC患者仍應進行。是否應進行闌尾切除術目前尚無定論。在晚期疾病患者中，滿意的腫瘤細胞減滅術仍是影響預后的最關鍵因素。

在臨床工作中，病理學家診斷MOC仍然具有挑戰(zhàn)性，除了要準確識別原發(fā)性和轉移性黏液性癌之外，如何利用術中冰凍病理檢查來進一步區(qū)分兩種浸潤模式，從而決定術中是否要同時行淋巴結切除仍是一大挑戰(zhàn)。此外，雖然已知MOC患者對化療耐藥或對標準化療方案反應很差，但目前并沒有更好的化療方案可以選擇。到目前為止，還沒有成功的專門針對MOC患者的前瞻性II期或III期隨機臨床試驗。GOG241研究未能實現(xiàn)目標就是一個明確的例子，說明這些罕見腫瘤患者要獲得高水平數(shù)據(jù)是多么具有挑戰(zhàn)性，在未來，我們可能需要國內(nèi)外多中心合作，擴大樣本量，開展大數(shù)據(jù)研究，為確定原發(fā)性MOC患者的治療策略提供較高質(zhì)量證據(jù)。

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作者簡介

王雅卓 主治醫(yī)師

王雅卓，博士，主治醫(yī)師，河北省人民醫(yī)院婦科工作。

社會職務：河北省婦幼保健協(xié)會婦女健康管理專業(yè)委員會委員、河北省疼痛醫(yī)學會婦科專業(yè)委員會委員、

河北省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學專業(yè)委員會委員。

專業(yè)特長：熟練掌握婦科常見病及多發(fā)病的診治，擅長宮頸病變診治和婦科良惡性腫瘤的治療，主要從事婦科惡性腫瘤的基礎與臨床研究。

科研成果及獲獎情況：參與省級科研課題3項，發(fā)表論文及著作十余篇；獲得“思辨卓行”辯論賽全國二等獎、河北醫(yī)科大學英文授課競賽二等獎、河北省人民醫(yī)院科普大賽二等獎、河北省人民醫(yī)院授課競賽二等獎。

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