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妊娠期靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生率約為1~2/1000次妊娠[1]，比一般人群高5倍[2]。產(chǎn)后也是VTE風(fēng)險最高的時期，與孕期相比，深靜脈栓塞（DVT）和肺栓塞的發(fā)生率分別高5倍和15倍。年齡是妊娠相關(guān)血栓形成的主要危險因素，隨著女性生育年齡增大，VTE風(fēng)險也明顯增加。此外，肺栓塞是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，發(fā)生率約在1~3/10萬次活產(chǎn)[2]。
低分子肝素（LMWH）是妊娠期最常用的抗凝劑。多項前瞻性臨床試驗(yàn)證明，LMWH在妊娠期使用是安全有效的?？诜鼓幬锶缛A法林易穿透胎盤，導(dǎo)致胎兒死亡和胚胎病的發(fā)生率升高[3]，只有置入心臟機(jī)械性瓣膜的孕婦才考慮使用。其他口服抗凝劑在妊娠期應(yīng)用的研究不充分，目前是妊娠和哺乳期間使用的禁忌[4]?，F(xiàn)根據(jù)文獻(xiàn)將妊娠期LMWH的使用及安全性作一綜述。
作者：徐靜
單位：江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院
一. 孕產(chǎn)婦使用LMWH的適應(yīng)證及劑量
1. 適應(yīng)證
無VTE病史又無易栓癥病史的孕婦，不推薦常規(guī)使用LMWH。
無VTE病史但存在低度易栓癥風(fēng)險的患者，如雜合因子V Leiden、凝血酶原基因雜合突變、蛋白C/S缺乏患者，可選擇孕期預(yù)防，使用前與患者討論風(fēng)險與效益。
無VTE病史但存在高度易栓癥風(fēng)險的患者，如純合因子V Leiden、凝血酶原基因純合突變、抗凝血酶、抗磷脂綜合征（APLA）患者，強(qiáng)烈考慮孕期預(yù)防。
有血栓形成家族史的患者，需要孕期預(yù)防抗凝。
有單一誘發(fā)VTE的病史，沒有易栓癥傾向的患者，并未證實(shí)需要產(chǎn)前預(yù)防；同時有易栓癥傾向的患者，無論風(fēng)險高或低，強(qiáng)烈考慮產(chǎn)前預(yù)防。
有雌激素或妊娠相關(guān)的單一誘發(fā)VTE病史的患者，通常需要產(chǎn)前預(yù)防；無原因的血栓形成史的患者，也需要產(chǎn)前預(yù)防。所有情況下建議產(chǎn)后至少使用6周。
妊娠期間發(fā)生急性VTE或妊娠前使用治療劑量抗凝劑的女性，在整個妊娠期間和產(chǎn)褥期需要治療劑量的抗凝劑。
產(chǎn)褥期預(yù)防可采用LMWH或華法林[5]；不母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)婦可直接使用口服抗凝劑。
2. LMWH劑量
妊娠期女性應(yīng)用LMWH的最佳劑量仍有爭議。大多數(shù)醫(yī)生建議低劑量的預(yù)防方案[6]。不過，治療劑量下VTE風(fēng)險更低，且出血風(fēng)險增加也非常小[7]。使用預(yù)防劑量的LMWH，一般無需監(jiān)測[8]。肥胖女性（體重>120 kg或BMI>40 kg/m2），需要根據(jù)體重調(diào)整用量或檢查抗Xa因子的峰值水平[9]。治療劑量基于體重的推薦。有幾項研究建議，隨妊娠的進(jìn)展而增加劑量，以跟上孕期體重增加的步伐[10]。關(guān)于監(jiān)測的必要性存在爭議。一項研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測與未監(jiān)測組的結(jié)局差異不大[11]。
二. 孕期LMWH的使用
一項大型薈萃分析表明，使用預(yù)防劑量或治療劑量抗凝的孕婦，孕期出血的發(fā)生率均較低。常見的出血部位是注射部位或其他輕微擦傷部位的瘀血。與普通肝素（UFH）相比，使用LMWH的孕婦出血發(fā)生率更低。
1. 預(yù)防劑量
Greer和Nelson-Piercy[12]的系統(tǒng)回顧和薈萃分析探討了LMWH預(yù)防劑量，其中94%的患者使用預(yù)防劑量而不是治療劑量的LMWH，發(fā)現(xiàn)只有0.43%的孕婦發(fā)生嚴(yán)重孕期出血（12/2777）。在Rodger及其同事的薈萃分析中，使用LMWH的女性孕期出血發(fā)生率不到1%（1/470），而對照組為1%（3/473）[6]。LMWH和UFH有時會導(dǎo)致注射部位的皮下出血。De Veciana等[13]報告，LWMH組11%（7/61）的女性出現(xiàn)大于1英寸的瘀斑，而UFH組65%（39/60）的女性出現(xiàn)瘀斑。
2. 治療劑量
Romualdi等[14]進(jìn)行了急性VTE孕婦接受治療劑量抗凝安全性的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中822例女性接受LWMH，155例女性接受UFH治療，發(fā)現(xiàn)1.41%的女性發(fā)生孕期出血，與使用預(yù)防劑量的對照組的出血發(fā)生率一致。
3. 建議
預(yù)防劑量，以使用依諾肝素為例，考慮依諾肝素40 mg qd；對于肌酐清除率＜30 ml/min的女性，使用依諾肝素30 mg qd；對于體重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2的肥胖女性，使用依諾肝素40 mg q12h。
治療劑量，依諾肝素1 mg/kg，q12h，第4次給藥后進(jìn)行監(jiān)測，以確保劑量在治療范圍內(nèi)，之后每3個月檢查一次。對于肌酐清除率＜30 ml/min的女性，從依諾肝素40 mg qd起始，第4次給藥后監(jiān)測抗凝血Xa因子，之后每月監(jiān)測一次。
對于體重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2的肥胖女性，依諾肝素1 mg/kg q12h起始，第4次給藥后進(jìn)行監(jiān)測，之后每月監(jiān)測一次。
三. 產(chǎn)時和產(chǎn)后LMWH的使用
抗凝藥物的產(chǎn)時風(fēng)險包括麻醉風(fēng)險和產(chǎn)后出血風(fēng)險。麻醉風(fēng)險是與硬膜外麻醉相關(guān)的出血并發(fā)癥，如脊髓血腫。一些流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率可能高達(dá)1/3000 [15]。產(chǎn)后出血的數(shù)據(jù)受限于定義，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。一項系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后出血（>1000 ml出血）的患病率為1.8%[16]?？鼓委熞话悴伙@著增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險；然而，在更好的研究出現(xiàn)之前，抗凝治療致產(chǎn)后出血的真正風(fēng)險尚不清楚。
1. 預(yù)防劑量
使用預(yù)防劑量LMWH的患者，產(chǎn)后出血發(fā)生率似乎較低。在Greer和Nelson Piercy研究中[12]，接受預(yù)防劑量LMWH的孕婦，500 ml以上產(chǎn)后出血的發(fā)生率為0.94%（26/2777）[5]。在Rodger及其同事的薈萃分析中[6]，LMWH組和對照組圍產(chǎn)期和產(chǎn)后出血的發(fā)生率均為1%。
2. 治療劑量
據(jù)報道，接受治療劑量LMWH的孕婦，產(chǎn)后出血的發(fā)生率輕微升高。在Romualdi等的研究中[14]，接受治療劑量抗凝的孕婦，1000 ml以上產(chǎn)后出血的發(fā)生率為1.90%（26/725）。該研究沒有提及產(chǎn)后出血是陰道分娩還是剖宮產(chǎn)分娩，也沒討論使用LMWH的時間。
Knol等[17]對88例接受治療劑量LMWH的患者進(jìn)行了前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)陰道分娩后出血＞500 ml 的風(fēng)險增加；陰道分娩及剖宮產(chǎn)后＞1000 ml嚴(yán)重產(chǎn)后出血的比例，與未使用者相比差異不明顯。
3. 建議
關(guān)于LMWH是否增加產(chǎn)后出血風(fēng)險的證據(jù)不多，主要是回顧性研究和小型前瞻性試驗(yàn)。目前推薦的方法是，若使用預(yù)防劑量，分娩前12小時停用LMWH；若使用治療劑量，分娩前24小時停用LMWH。雖不建議常規(guī)監(jiān)測，但若提前進(jìn)入產(chǎn)程，檢測LMWH的水平對產(chǎn)程管理有益。分娩后24小時重新啟用LMWH，監(jiān)測INR在2~3時可橋接到使用華法林。一些中心在分娩時將LMWH更換為UFH，但妊娠期UFH藥代動力學(xué)不穩(wěn)定且有不可預(yù)測的半衰期延長，產(chǎn)時無法使用硬膜外麻醉。
四. 剖宮產(chǎn)術(shù)后LMWH的使用
剖宮產(chǎn)術(shù)后預(yù)防劑量的抗凝治療證明可顯著降低術(shù)后VTE發(fā)生率，不過，必須與術(shù)后血腫和其他晚期傷口并發(fā)癥的風(fēng)險相平衡。
1. 預(yù)防劑量
缺乏與預(yù)防劑量LMWH相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥數(shù)據(jù)。Greer和Nelson-Piercy的研究顯示[12]，使用預(yù)防劑量的LMWH，約有0.6%的患者發(fā)生血腫。
2. 治療劑量
接受治療劑量LMWH的產(chǎn)婦術(shù)后并發(fā)癥似乎增加，最常見的并發(fā)癥是血腫、感染和切口裂開[18]，在分娩期間應(yīng)考慮風(fēng)險。對154例剖宮產(chǎn)女性進(jìn)行回顧性分析，其中一半接受產(chǎn)后抗凝治療，33例使用治療劑量，44例使用預(yù)防劑量，發(fā)現(xiàn)與未接受抗凝治療的剖宮產(chǎn)女性相比，接受抗凝治療的女性傷口并發(fā)癥增加（30% vs. 8%，OR=5.8，95%CI 2.2~17.6），兩組的失血量、紅細(xì)胞壓積和是否輸血無顯著差異[19]。
3. 建議
所有剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦推薦早期活動和使用氣壓裝置。有活動受限、VTE、易栓癥及抗凝脂綜合征等病史的患者，需加用預(yù)防劑量的依諾肝素。
五. 特殊情況
1. 置入心臟機(jī)械性瓣膜的孕婦
置入心臟機(jī)械性瓣膜的孕婦管理是復(fù)雜的，沒有單一的最佳治療方法。由于機(jī)械瓣膜血栓形成率高，孕婦死亡率在1%~4%[24]。華法林被認(rèn)為在預(yù)防瓣膜血栓形成方面優(yōu)于UFH和LMWH。然而，華法林有胚胎病變的風(fēng)險（<5%），特別是在妊娠6~12周；妊娠期的任何階段使用華法林都有胎兒神經(jīng)系統(tǒng)異常的風(fēng)險；華法林也可穿透胎盤，增加胎兒出血的風(fēng)險。
值得注意的是，UFH和LMWH劑量不足可能導(dǎo)致瓣膜血栓形成風(fēng)險，積極的LMWH治療劑量證明能改善療效。因此，在選擇抗凝劑上，華法林的潛在風(fēng)險必須與UFH和LMWH瓣膜血栓形成的較高風(fēng)險進(jìn)行權(quán)衡。
這時有幾種方法可以考慮：（a）調(diào)整妊娠期LMWH的劑量，（b）調(diào)整妊娠期UFH的劑量，（c）使用UFH或LMWH到第13周，然后用華法林替代，接近分娩時再恢復(fù)用UFH或LMWH[5]。具有非常高的瓣膜栓塞風(fēng)險的女性，如陳舊的二尖瓣瓣膜或VTE病史者，可以考慮在整個妊娠期使用華法林，分娩時用UFH或LMWH替代，有些研究還建議添加75~100 mg/d低劑量阿司匹林[5]。
如果選擇LMWH用于心臟機(jī)械瓣膜患者，從1 mg/kg依諾肝素q12h開始，監(jiān)測抗Xa因子水平，第4次劑量后進(jìn)行監(jiān)測，之后每2~4周一次；進(jìn)入產(chǎn)程時，應(yīng)保持使用肝素，如果分娩時間延長，考慮400 U/h低劑量肝素滴注或給予40 mg劑量依諾肝素。
2. 逆轉(zhuǎn)LMWH
雖然罕見，但在緊急出血情況下，如硬膜外麻醉后的血腫，應(yīng)考慮使用LMWH的拮抗劑。如果LMWH最后一次給藥在8小時之內(nèi)，每1 mg依諾肝素給予1 mg魚精蛋白；如果LMWH最后一次給藥超過8小時，則每1 mg依諾肝素給予0.5 mg魚精蛋白。值得注意的是，某些曾接觸過硫酸魚精蛋白的患者，發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險增加，可以通過緩慢服用魚精蛋白或用皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥預(yù)處理來減低風(fēng)險[25]。
六. LMWH的特殊風(fēng)險
1. 胎兒風(fēng)險
美國FDA將LMWH列為妊娠期B類藥物，對胎兒的風(fēng)險很低。動物研究表明，LMWH不穿透胎盤。人類研究的數(shù)據(jù)表明，涉及LMWH使用的妊娠，先天畸形、自然流產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限或早產(chǎn)的發(fā)生率無明顯變化。
2. 母乳喂養(yǎng)
使用LMWH的母乳喂養(yǎng)產(chǎn)婦，母乳中的藥物濃度無臨床意義。一些不哺乳產(chǎn)婦可能產(chǎn)后改用口服華法林。
3. 骨質(zhì)疏松癥
與LMWH相比，UFH有更高的骨質(zhì)疏松風(fēng)險。接受6周以上治療劑量 UFH的孕婦，有多達(dá)20%的患者出現(xiàn)骨質(zhì)丟失，2%的女性出現(xiàn)骨折[19]。兩項前瞻性隊列研究中，接受UFH治療時，28%~36%孕婦的骨密度顯著下降。相比妊娠期預(yù)防性使用LMWH的臨床試驗(yàn)，LMWH預(yù)防組和未預(yù)防組間的平均骨密度沒有顯著差異[20]。LMWH在骨健康方面的安全性也得到了其他觀察性隊列研究的支持[21]。
4. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）
UFH組HIT的發(fā)生率極低，LMWH組則更低，系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧也支持這個觀點(diǎn)。該研究僅報告12例病例，一旦發(fā)生HIT，必須停止使用LMWH，用非肝素抗凝劑替代，也可以橋接到華法林[22]。磺達(dá)肝癸鈉用于妊娠期的數(shù)據(jù)有限，但是一種合理的選擇。值得注意的是，使用磺達(dá)肝癸鈉治療的孕婦新生兒小型研究中，臍帶血漿中發(fā)現(xiàn)了抗Xa因子活性，約為母親血漿濃度的1/10[23]。
七. 結(jié)論
現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，預(yù)防和治療劑量LMWH的出血風(fēng)險較低；沒有明顯的胎兒風(fēng)險或母乳喂養(yǎng)風(fēng)險。與UFH不同，LMWH并不帶來骨質(zhì)疏松或HIT的實(shí)質(zhì)性風(fēng)險。未來的研究要確定妊娠期間不良后果的精確定義，并協(xié)調(diào)各專業(yè)協(xié)會的不同指南。
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專家簡介
徐靜，江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院產(chǎn)科主任醫(yī)師；從事婦產(chǎn)科工作多年，其中產(chǎn)科?？婆R床工作十余年，近5年來一直在產(chǎn)房工作，對妊娠并發(fā)癥、合并癥、危重癥的診治經(jīng)驗(yàn)豐富并有獨(dú)特的見解，擅長各種產(chǎn)科手術(shù)，熟練掌握產(chǎn)鉗術(shù)、會陰III度裂傷修補(bǔ)術(shù)、產(chǎn)科子宮切除術(shù)等；在核心期刊、統(tǒng)計源期刊發(fā)表文章多篇，在當(dāng)?shù)卮髮W(xué)兼職留學(xué)生的婦產(chǎn)科英文教學(xué)。
