1. SLN的概念的引入

前哨淋巴結（Sentinel lymph node，SLN）是腫瘤轉移的第一站淋巴結，前哨淋巴結陽性可作區(qū)域淋巴結轉移的標志。SLN陰性，其它的淋巴結轉移應該為陰性，如果SLN陽性，其它的淋巴結轉移可以為陰性或陽性。

前哨淋巴結在婦科惡性腫瘤研究的歷史，可以追溯到1996年，美國MD Anderson率先開展了世界首例SLN的開腹手術。2001年捷克斯洛伐克開展了第一例腹腔鏡下SLN的手術，而前哨淋巴結技術真正發(fā)揚光大，是自2005年至2014年間由美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（MSKCC）開展了大量的試驗性的引導性研究，而且MSKCC婦科將其10年的研究成果總結成書——《Sentinel Lymph Nodes Mapping in Cervical and Uterine Cancer: 10-Year Experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center》。2017年SGO會上，為了表彰MSKCC在SLN研究方面做出的突出貢獻，授予MSKCC的婦科主任Dr. Abrustum特殊貢獻獎。

2.為什么要開展SLN示蹤技術？

目前國際上大的前瞻性隨機對照試驗，如ASTEC、GOG33等研究均證實：對低危子宮內(nèi)膜癌患者行系統(tǒng)淋巴結切除對患者總的生存率和復發(fā)率均沒有影響，卻增加了手術中及手術后的并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。因此歐洲婦科腫瘤協(xié)會建議將子宮內(nèi)膜癌患者進行風險分層，高危患者行系統(tǒng)淋巴結切除，低危、中?；颊邉t不進行淋巴結切除。但是，研究顯示：不全分期患者的5年生存率大大低于同期全面分期和不全分期術后追加手術的患者。另外，淋巴結陽性的數(shù)及陽性淋巴結的比率是子宮內(nèi)膜癌獨立的預后影響因素。淋巴結陽性的子宮內(nèi)膜癌患者采用同步放化療相較于單用放療或單用化療的患者5年生存率顯著升高。由此可見淋巴結的轉移信息對子宮內(nèi)膜癌的治療決策何其重要。

子宮內(nèi)膜癌圍手術期并發(fā)癥相關危險因素分析結果顯示：系統(tǒng)性盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術是圍手術期并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。MSKCC 12年資料匯總了1289患者，研究顯示：切除的淋巴結個數(shù)越多，淋巴水腫的發(fā)生率越高。Mayo診所的研究也顯示淋巴結切除導致下肢淋巴水腫發(fā)生的歸因風險為23%。系統(tǒng)性淋巴結切除還可導致會陰水腫、乳糜漏、蜂窩組織炎、血管損傷和神經(jīng)損傷等的發(fā)生，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。系統(tǒng)的淋巴結切除有很高的并發(fā)癥，但是淋巴結是否轉移又對子宮內(nèi)膜癌患者的分期、治療和預后判斷有很重要的作用，所以到底要不要切除淋巴結？怎樣切才恰到好處？文獻報道，早期子宮內(nèi)膜癌淋巴結轉移率不足10%，也就是說90%的患者切除的淋巴結并沒有發(fā)現(xiàn)有癌轉移，即這些患者并不能從系統(tǒng)淋巴結切除手術中獲益，卻要承擔相關并發(fā)癥的風險。因此，亟需一種精準評估淋巴結狀態(tài)的方法，SLN示蹤技術應運而生，它的出現(xiàn)很好地回答了這個問題，SLN是介于淋巴結切除和不切之間一個很好的中間選擇。

3.NCCN指南關于SLN的推薦

2014年NCCN指南根據(jù)MSKCC的10年臨床研究經(jīng)驗首次將SLN寫入了指南，盡管當時還存在很多爭議，自2014年至2017年，NCCN指南中SLN的證據(jù)等級從2B類逐漸變成2A類，而且在2017年之后的NCCN指南中將之前“可以在選擇的病人中進行SLN示蹤”，刪去了“選擇的”一詞，改為“病灶局限在子宮的內(nèi)膜癌患者可考慮行SLN示蹤”。2018 GOG制定了《子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結定位和分期的專家共識》，2020年中國《子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結切除臨床應用專家共識》也誕生了，這些推動了SLN在國際和國內(nèi)的研究進展。

在NCCN指南中對于病灶局限在子宮的子宮內(nèi)膜癌患者的分期，強調(diào)了應該同時包含淋巴結狀態(tài)評估在內(nèi)的分期原則，是精確進行初始的FIGO分期的關鍵所在。手術分期中包含了SLN示蹤的推薦，并且SLN示蹤應當遵循MSKCC的SLN示蹤方案。對于病灶局限在子宮的子宮內(nèi)膜癌患者SLN示蹤被認為可替代系統(tǒng)淋巴結切除。2021年NCCN指南中指出：SLN示蹤也可用于高危類型（透明細胞癌、漿液性癌、癌肉瘤）子宮內(nèi)膜癌患者中。

4.婦科腫瘤醫(yī)師應用SLN示蹤技術的現(xiàn)狀

據(jù)美國婦科腫瘤協(xié)會（SGO），國際婦科腫瘤協(xié)會（IGCS）以及歐洲婦科腫瘤協(xié)會（ESGO）的聯(lián)合調(diào)查研究顯示：影響子宮內(nèi)膜癌SLN示蹤技術臨床應用的因素，包括醫(yī)生認為缺少足夠的高證據(jù)等級的臨床研究結果的支持、缺少儀器設備、花費高等問題。全世界有49.7%的婦科醫(yī)師不采用SLN示蹤，50.3%的婦科醫(yī)師采用SLN示蹤技術，在美國采用SLN示蹤技術的醫(yī)師高達69.5%，而且67%醫(yī)師支持在高危類型子宮內(nèi)膜癌患者中應用SLN示蹤技術代替系統(tǒng)的淋巴切除。

5.目前國際上SLN研究的高證據(jù)等級的臨床試驗

實際上我們希望SLN具有和系統(tǒng)淋巴結切除一樣的診斷效能和患者良好的腫瘤生存結局，即SLN既能準確識別出陽性的轉移淋巴結，進行準確的分期，又能在總生存期率、無復發(fā)間隔、淋巴結復發(fā)等方面與系統(tǒng)淋巴結切除具有同樣的腫瘤結局。既往很多的回顧性的研究已經(jīng)證實了SLN在診斷效能和腫瘤結局的效能方面可以與系統(tǒng)淋巴結切除相媲美。

目前，國際上關于SLN的大型前瞻性隨機對照臨床試驗有兩個，F(xiàn)IERS和FILM試驗均證實了：吲哚菁綠（ICG）熒光進行前哨淋巴結定位，可以十分精準的預測子宮內(nèi)膜癌的淋巴結轉移情況，ICG較亞甲藍有更高的SLN示蹤效率。另外一項正在進行的大型前瞻性隨機對照臨床試驗-SELECT研究，是一項由MSKCC聯(lián)合Mayo Clinic和葡萄牙Cicuba教授共同開展的國際多中心臨床研究，主要針對I期中危風險的子宮內(nèi)膜樣癌患者，試驗組只進行SLN切除，而對照組則進行系統(tǒng)淋巴結切除，比較兩組的生存結局，該試驗有望在2026年揭盲。中國的學者在北京大學人民醫(yī)院的王建六教授的帶領下，開展了關于高危類型子宮內(nèi)膜癌的前瞻性隨機對照的臨床研究，期待中國學者的研究結果可以為SLN在高危類型子宮內(nèi)膜癌中的應用增添有力的證據(jù)。

6.SLN示蹤的原理

理想的示蹤劑應能快速且可預測性地從注射部位到達前哨淋巴結（SLN），并持續(xù)滯留在淋巴結的第一站。常見的SLN示蹤劑有：藍染料，放射性核素，熒光染料和納米炭。

藍染料包括專利藍、異硫藍、亞甲藍，可滲透至毛細血管和毛細淋巴管，顯影時間短，造影劑迅速進入下一站淋巴結，但易過敏或?qū)е铝馨凸芩[等。亞甲藍可使尿液和胃腸道引流液變成藍色，但是一般在術后24~72小時后藍色會消失。

吲哚菁綠是目前應用最為廣泛的近紅外熒光染料，在淋巴系統(tǒng)中半衰期可達數(shù)十小時，ICG將會和淋巴管內(nèi)的蛋白質(zhì)結合，一旦結合，就不會從淋巴管滲漏，可通過近紅外激發(fā)光照射而顯示熒光；具有靈敏度高、較高的特異度及淋巴結檢出率。但是，ICG SLN示蹤的應用需要昂貴的熒光設備。

放射性核素 锝有放射性，需要在手術前1天注射入宮頸，操作復雜，不能及時對SLN進行辨識等缺點。

納米炭團粒直徑為150 nm，毛細淋巴管壁間隙較毛細血管寬，為120~500 nm，而且毛細淋巴管的基膜是不完整的，相反毛細血管有完整的基膜，管徑小，僅為60～80 nm，因此納米炭可進入毛細淋巴管壁間隙，而不能進入毛細血管。另外，納米炭可依據(jù)組織間隙靜水壓力大于毛細淋巴管壓力而進入并滯留在毛細淋巴管中。所以納米炭具有極高的淋巴系統(tǒng)趨向性、示蹤清晰準確、持續(xù)時間長、操作簡單。

注意：納米炭一定要注射到宮頸間質(zhì)內(nèi)，遠離宮頸黏膜，切忌注射到宮頸黏膜的毛細血管內(nèi)，以防止發(fā)生肺栓塞。

SLN技術要點：

注射部位：宮頸兩點或四點注射法，宮底漿膜面或間質(zhì)注射，經(jīng)宮腔鏡黏膜注射法。

子宮內(nèi)膜癌推薦宮頸注射法的5點理由：

（1）子宮的主淋巴干源自宮旁組織，因此，結合淺和深宮頸注射可使示蹤劑有效運送到宮頸和宮體上主要3層淋巴管起源處。3層淋巴管起源分別為：淺層漿膜下、中層間質(zhì)和深層粘膜下，該論述引自AbuRustum的另外一本著作(Atlas of Procedures In Gynecologic Oncology, Third Edition）。（2）宮頸很容易獲得。（3）子宮內(nèi)膜癌患者宮頸處很少因為解剖變異而畸形，相對應的，子宮肌瘤有時會影響通過宮底漿膜層注射染料的效果。（4）子宮內(nèi)膜癌患者宮頸處很少會受到錐切術和大腫瘤浸潤的影響。（5）宮底漿膜層的淋巴顯影并不能反映宮旁組織的淋巴引流情況（子宮淋巴引流主干），早期的內(nèi)膜癌患者腫瘤很少浸潤到宮底漿膜。

NCCN指南沒有推薦宮底漿膜面注射作為SLN示蹤的原因是由于宮底漿膜層的淋巴顯影并不能反映宮旁組織的淋巴引流（即子宮淋巴引流主干）的情況；另外，如果宮底部有子宮肌瘤時會影響SLN顯影的效率。

另外NCCN指南沒有推薦經(jīng)宮腔鏡黏膜注射法作為SLN示蹤的原因是由于采用此法需要醫(yī)師既要有宮腔鏡的操作經(jīng)驗，又要有示蹤劑注射的技巧。但是如果癌灶滿布宮腔的情況下將無法實施此辦法。

目前國際上有研究采用宮頸和宮底聯(lián)合注射的方法以提高腹主動脈SLN的檢出率。

注射方法：推薦在子宮頸3和9點注射，每個位點結合淺(1~3 mm)和深(1~2 cm)注射，累計2~4 ml。在注射前，ICG粉劑應用20毫升無菌水稀釋至1.25 mg/ml；亞甲藍采用原液進行注射，納米炭采用原液或用生理鹽水稀釋一倍。

注射針頭要細以減少拔針后外漏，還要足夠長以利于操作，8 cm長最好。

注射技巧兩個要點：第一是淺：宮頸間質(zhì)內(nèi)淺注射，越淺效果越好，因為該組織層次淋巴管網(wǎng)最豐富。成功的標志是直視下見到示蹤劑像地圖樣散開。第二是慢：單點注射2分鐘左右，使示蹤劑完全彌散于全宮頸的淋巴管網(wǎng)內(nèi)，不遺漏腫瘤區(qū)域的淋巴引流區(qū)域。

7.SLN檢出率的質(zhì)控與影響因素

第一，初學者至少要有30例以上的SLN示蹤的經(jīng)驗才能開展SLN技術，研究發(fā)現(xiàn)30例以上SLN的檢出率可高達94%，而≤30例SLN的檢出率只有77%。第二，評價SLN檢出率的指標有陰性預測值和假陰性率，假陰性率要≤3%。第三，不同染料對總體檢出率和雙側顯影率均有影響。FILM研究顯示：ICG組的總檢出率為95% ，藍色染料組為85%；ICG組雙側檢出率為79%， 藍色染料組為61%。第四，肥胖亦影響SLN的雙側顯影率，隨著BMI的增加，藍色染料和ICG SLN的雙側顯影率均逐漸降低，藍色染料雙側顯影率降低更明顯。第五，SLN的MSKCC原則提升了淋巴轉移的檢出率。研究顯示，前哨組的淋巴結轉移檢出率是非前哨組的3倍。

SLN切除應遵循的技術原則-MSKCC原則：1.切除轉移至第一站的淋巴結。2.切除任何可疑腫大的淋巴結。3.如果未發(fā)現(xiàn)SLN，則進行同側的系統(tǒng)淋巴結切除術。4.SLN超分期病理檢測的原則。

8.張正茂教授團隊關于SLN的研究

自2015年7月-2020年12月，張正茂教授團隊完成了SLN的分布、SLN技術的安全性的階段性研究，共納入了245例子宮內(nèi)膜癌患者，陰性預測值為99.6%, 假陰性率為0.4%，敏感性為95.5%，SLN主要分布在髂外血管的腹側、閉孔區(qū)和髂內(nèi)血管區(qū)，占92.8%。

SLN益處在于：1.精準手術和治療: 避免了淋巴清掃的盲目性，可以精準地進行SLN的切除，還可以發(fā)現(xiàn)不尋常位置的淋巴結轉移，增加發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的機會，提高微轉移的檢測率。2.提高醫(yī)療質(zhì)量：通過SLN定位可以避免標準的淋巴結切除造成的并發(fā)癥，縮短手術時間和住院時間，減少出血，降低醫(yī)療費用。

SLN在子宮內(nèi)膜癌中的適應證：1. SLN定位尤其適用于子宮內(nèi)膜癌且有合并癥不能耐受系統(tǒng)淋巴結切除的患者。2.SLN定位適用于中低危轉移風險的子宮內(nèi)膜癌患者。

SLN面臨的問題和挑戰(zhàn)：1.術前淋巴結轉移影像學評估的準確性 (e.g. PECT-CT)。2.術中對轉移淋巴結的識別能力的提高。3.對SLN的ITC和微轉移之臨床意義的評估。4.如果SLN有轉移，是否要進一步行系統(tǒng)淋巴結切除的爭論。5.高危子宮內(nèi)膜癌的前瞻、多中心、隨機對照的臨床試驗的需求等等。

總之，宮頸部位注射示蹤劑是示蹤子宮內(nèi)膜癌SLN的較好的辦法。吲哚菁綠、納米碳、亞甲藍是很好的SLN示蹤劑，在系統(tǒng)性淋巴清掃中可示蹤淋巴結的引流路徑，并可精準地進行前哨淋巴結示蹤與切除，使淋巴結的切除更加精準，目標性更強。子宮內(nèi)膜癌SLN的示蹤技術需要嚴格的質(zhì)量控制。子宮內(nèi)膜癌SLN終將替代系統(tǒng)淋巴結切除，而成為不可或缺的精準手術的未來。

專家簡介

張正茂，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，婦科，主任醫(yī)師，教授，博士，博士研究生導師，婦科病區(qū)主任，河北省政府特殊津貼專家；

2005-2008年期間曾兩次赴日本千葉縣癌癥中心從事博士后研究，2015年1-6月在全美排名第一的癌癥中心——美國紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心做高級訪問學者；美國婦科腫瘤協(xié)會（SGO）會員；美國婦科內(nèi)鏡協(xié)會（AAGL）會員；中國婦幼保健協(xié)會婦幼微創(chuàng)分會腫瘤學組副組長；河北省臨流專業(yè)委員會副主任委員；河北省醫(yī)學會婦科腫瘤專業(yè)委員會委員；中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會委員；中國婦幼保健協(xié)會婦幼微創(chuàng)分會青委會常委；中國中西醫(yī)結合婦產(chǎn)與婦幼保健分會委員；河北省安寧療護專業(yè)委員會常委；石家莊市婦科微創(chuàng)專業(yè)委員會常務委員；河北省醫(yī)療鑒定專家?guī)斐蓡T；河北省免疫學會理事；中國免疫學會會員；河北省免疫學會生物治療專業(yè)委員會委員；OnceTarget&Therapy等多家SCI雜志同行評審專家。