低劑量阿司匹林已然成為有子癇前期病史和子癇前期高危風(fēng)險孕婦的常規(guī)處理方式，但其最佳劑量、起始治療的時間點和特定的治療人群仍在不斷研究中。本文總結(jié)了低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的現(xiàn)行國內(nèi)外指南和最新的研究結(jié)果。

作者：徐靜

單位：江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院

一、孕期什么人使用阿司匹林？

子癇前期是妊娠20周后出現(xiàn)的一種妊娠期高血壓疾病，其特征是高血壓、蛋白尿或其他終末器官損害^[1]。子癇前期是增加孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率及死亡率的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期的發(fā)生起源于胎盤生長因子缺乏導(dǎo)致全身血管狀態(tài)的惡化和炎癥反應(yīng)，子癇前期是胎盤介導(dǎo)的一系列疾病的主要結(jié)局之一。

阿司匹林是一種充分研究、廣泛應(yīng)用的藥物，屬于非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）家族，作為環(huán)氧合酶（COX）-1的抑制劑，通過調(diào)節(jié)自分泌和旁分泌類花生酸^[2]，有抗炎和抗血小板聚集特性?；谧饔脵C(jī)理，阿司匹林似乎是一種子癇前期可行的干預(yù)方法^[3]。最早使用阿司匹林預(yù)防子癇前期的報告出現(xiàn)在20世紀(jì)70年代，多項臨床研究證明了藥物的有效性。

除了子癇前期，尚不清楚低劑量阿司匹林是否能同樣改善其他胎盤介導(dǎo)的疾病。早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限常被視為胎盤介導(dǎo)疾病的次要結(jié)局。子癇前期一旦發(fā)生，除了分娩之外沒有確定的治療方法，通常導(dǎo)致醫(yī)源性的早產(chǎn)^[4]。隨著阿司匹林的使用，子癇前期的發(fā)病率降低，早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）的發(fā)病率也同時降低^[5]。因此，研究是否藥物有益非常困難。

二、多大劑量的阿司匹林合適？

阿司匹林的使用分為“高劑量”（>300 mg）或“低劑量”（<300 mg）。低劑量阿司匹林被廣泛用作COX-1抑制劑，預(yù)防子癇前期。前瞻性的對照研究證明，阿司匹林用于妊娠期是安全的。該試驗將每天服用60 mg阿司匹林的高危孕婦與服用安慰劑的孕婦進(jìn)行比較，結(jié)果表明，服用阿司匹林并不增加不良胎兒結(jié)局的風(fēng)險^[6]。阿司匹林治療的禁忌證相對較少，詳見表1。

孕婦服用阿司匹林最擔(dān)心的是出血風(fēng)險，尤其在分娩前后。有研究表明，服用阿司匹林的孕婦分娩期間出血的風(fēng)險稍高（aOR=1.23，95%CI 1.30~2.05）；使用阿司匹林的孕婦陰道分娩的產(chǎn)后出血風(fēng)險（aOR=1.25；95%CI，1.07~1.45）略高于剖宮產(chǎn)分娩者（aOR=0.95；95%CI，0.78~1.16）^[7]，但不增加胎盤早剝和胎兒顱內(nèi)出血的發(fā)生^[8]；孕期也未發(fā)現(xiàn)出血的風(fēng)險增加^[9]。

目前國內(nèi)外已發(fā)表的指南中阿司匹林給藥方案并不一致。ACOG和SMFM建議服用81 mg阿司匹林，這是美國“低劑量”阿司匹林的一種劑型；我國的指南建議使用100~150 mg的“低劑量”阿司匹林；FIGO的指南建議150 mg的“低劑量”阿司匹林每晚服藥；美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）阿司匹林用于預(yù)防子癇前期及相關(guān)發(fā)病和死亡的最新建議聲明中，“低劑量”阿司匹林仍為81 mg。值得注意的是，F(xiàn)DA在2020年10月發(fā)布了一份聲明，建議在妊娠≥20周后不要使用NSAIDs（阿司匹林及常用的布洛芬均屬于NSAIDs），因為擔(dān)心出現(xiàn)胎兒腎臟異常和羊水過少，不過聲明指出，上述建議不適用于針對妊娠期某些情況下使用81 mg的低劑量阿司匹林。

在文獻(xiàn)回顧中，“低劑量”阿司匹林治療的范圍為50~162 mg。2017年，阿司匹林用于預(yù)防子癇前期的循證試驗（ASPRE）表明，高達(dá)30%的女性可能對小于100 mg的阿司匹林“無反應(yīng)”^[4]，當(dāng)劑量增加到162 mg時，無反應(yīng)率明顯下降到5%左右；因此，ASPRE試驗集中于150 mg治療劑量。阿司匹林與預(yù)防子癇前期之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。研究表明，阿司匹林劑量超過100 mg時預(yù)防子癇前期的獲益可能最大^[10]。

三、阿司匹林何時起始治療？

阿司匹林預(yù)防子癇前期的病理生理學(xué)過程尚不完全清楚，但抗炎和抗血小板特性被認(rèn)為在胎盤早期發(fā)育過程中發(fā)揮最大作用。由于胎盤的發(fā)育在妊娠16周左右完成，因此有理由假設(shè)治療應(yīng)在此之前開始，以獲得最大的療效^[7]。阿司匹林對妊娠和生殖影響的試驗（EAGeR）數(shù)據(jù)重申，開始治療的時間可能對結(jié)果起重要作用。該研究表明，81 mg的低劑量阿司匹林與安慰劑組相比，“有自然流產(chǎn)史”的女性在受孕前開始服藥可增加31%的確診妊娠和35%的活產(chǎn)，為早期治療的建議開啟了方向^[11]。

目前ACOG和SMFM指南均建議，在孕12~28周之間開始低劑量的阿司匹林治療，但強(qiáng)調(diào)在孕16周之前開始治療更好^[1]；USPSTF也建議在妊娠12周開始，最好在孕20周之前；FIGO建議在孕11~14+6 周開始治療；我國指南建議在孕11-13+6 周開始治療，最晚不超過孕20周使用。國外的絕大多數(shù)研究在妊娠≥12周時招募治療組孕婦，孕12周之前開始治療的研究不多，故結(jié)局尚不清楚^[12]。雖然孕16周之前治療似乎可以最大程度地降低子癇前期風(fēng)險，但有些研究指出，任何胎齡時開始治療都會帶來一些好處，盡管好處可能減少。

此外，鑒于胎盤發(fā)育過程中藥物的作用機(jī)制，是否需要持續(xù)用藥到晚期妊娠也值得進(jìn)一步研究。阿司匹林對血小板的作用是不可逆的（與其他NSAIDs不同），一些研究開展了低劑量阿司匹林的短周期（1周）治療，發(fā)現(xiàn)子癇前期的發(fā)病風(fēng)險也有類似降低^[10]。此外，ASPRE試驗和隨后的試驗建議在夜間使用低劑量阿司匹林，便于控制孕婦的血壓，但在廣泛使用之前需要進(jìn)一步評估。由于擔(dān)心產(chǎn)時出血^[10]，目前FIGO指南建議在妊娠36周或計劃分娩前2周停用阿司匹林。

四、阿司匹林孕期擴(kuò)大治療是否可行？

鑒于阿司匹林用于子癇前期的治療是安全有效的，而子癇前期可能是多種不同的發(fā)病因素共同作用導(dǎo)致，考慮到低劑量阿司匹林是一種相對廉價的干預(yù)手段，擴(kuò)大治療范圍可能是一種可行的選擇，可以減少篩查漏診的孕婦^[13]。有人認(rèn)為與葉酸治療一樣，低劑量阿司匹林治療也可以考慮推薦用于所有妊娠女性。根據(jù)目前的研究，似乎益處略大于風(fēng)險^[14]。不過，由于最佳劑量和起始治療時間仍在研究中，目前擴(kuò)大使用低劑量阿司匹林尚無指征，但也許未來可期。

五、小結(jié)

阿司匹林應(yīng)用廣泛、安全、有效且價格低廉，是研究最多的子癇前期干預(yù)措施。目前，阿司匹林治療的對象是該疾病的“高風(fēng)險”孕婦，但在不同人群中，明確界定“高風(fēng)險”的定義有一定難度。有一些風(fēng)險評估方法確定高風(fēng)險的人群，可靠的方法應(yīng)考慮孕婦病史、多普勒超聲測量早期子宮動脈和血清學(xué)篩查。最新研究數(shù)據(jù)支持使用100 mg以上的阿司匹林，能更好地減少子癇前期的發(fā)生，但大劑量的阿司匹林與胎兒腎臟不良結(jié)局有關(guān)聯(lián)，更安全有效的藥物劑量仍有待進(jìn)一步研究。最好在孕16周之前開始治療，孕16周之后開始仍有益處。阿司匹林停藥時間目前仍有爭議，但即使短暫使用，仍有一定療效。

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徐靜，主任醫(yī)師

徐靜，江蘇省鎮(zhèn)江市婦幼保健院產(chǎn)科主任醫(yī)師；從事婦產(chǎn)科工作多年，其中產(chǎn)科?？婆R床工作十余年，近5年來一直在產(chǎn)房工作，對妊娠并發(fā)癥、合并癥、危重癥的診治經(jīng)驗豐富并有獨特的見解，擅長各種產(chǎn)科手術(shù)，熟練掌握產(chǎn)鉗術(shù)、會陰III度裂傷修補(bǔ)術(shù)、產(chǎn)科子宮切除術(shù)等；在核心期刊、統(tǒng)計源期刊發(fā)表文章多篇，在當(dāng)?shù)卮髮W(xué)兼職留學(xué)生的婦產(chǎn)科英文教學(xué)。