作者：耿宇寧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

審校：吳玉梅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

卵巢癌在中國女性癌癥發(fā)病中排名第十位，在婦科惡性腫瘤中發(fā)病位居第三，死亡率位居第一。2020年我國卵巢癌新發(fā)病例55342例，死亡37519例^[1]。75%以上的卵巢癌患者在診斷時已處于晚期（FIGOIII期或IV期），其5年生存率低于25%^[2]，嚴(yán)重危害女性健康。

晚期上皮性卵巢癌患者的主要治療模式包括初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）+術(shù)后輔助化療，以及新輔助化療（NACT）聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS）兩種。兩種治療模式的選擇方面存在爭議。手術(shù)切除所有肉眼可見病灶（R0）已被證明是晚期卵巢癌最重要的獨立預(yù)后因素^[3-6]。據(jù)報道，R0切除率每上升10%，患者總生存率（OS）上升5.5%^[3]。若達到R0切除效果，通常手術(shù)范圍較大，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高。對于不能達到R0切除且腫瘤負(fù)荷相對高的患者，NACT聯(lián)合IDS可提高R0的切除率，減少圍術(shù)期并發(fā)癥，成為PDS的替代方式。但濫用NACT可能造成一部分患者延誤手術(shù)時機，影響預(yù)后。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，NACT-IDS患者的生存結(jié)局并不遜于PDS人群，且圍術(shù)期發(fā)病率及死亡率較低。基于這項回顧性研究的結(jié)論，至少有6項III期前瞻性隨機對照試驗（RCT）來評價NACT的治療效果，其中最早的一項研究是歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）發(fā)起的EORTC 55971試驗，于2010年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》^[7]。英國醫(yī)學(xué)研究委員會臨床試驗中心（MRC-CTU）發(fā)起的CHORUS（Chemotherapy or Upfront Surgery）研究，其試驗設(shè)計與EORTC55971相似，其結(jié)果于2015年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上^[8]。

日本臨床腫瘤治療組JCOG0602研究^[9]的特點是，在論證影像學(xué)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物可以替代腹腔鏡技術(shù)用于術(shù)前診斷可行性的基礎(chǔ)上，以影像學(xué)檢查作為術(shù)前評估，對晚期卵巢癌患者的治療選擇進行RCT。SCORPION研究^[10]是以腹腔鏡術(shù)前評估為基礎(chǔ)，活檢組織病理學(xué)檢查作為診斷基礎(chǔ)，針對高負(fù)荷卵巢上皮性癌患者，比較NACT-IDS與PDS的生存結(jié)局，其試驗為優(yōu)效性設(shè)計。另外兩項研究，一項是德國發(fā)起的多中心研究，即TRUST（Trial on Radical Upfront Surgery in the Advanced Ovarian Cancer）研究^[11]已經(jīng)完成入組；中國發(fā)起的亞洲多中心臨床研究SUNNY（Study of Upfront Surgery Versus Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Advanced Ovarian cancer）^[12]正在招募患者中。

已發(fā)表研究結(jié)果的四項臨床試驗中，EORTC55971和SCORPION研究入組患者均為IIIC期和IV期患者，CHORUS和JCOG0602研究還納入了少量IIIB期患者。SCORPION研究為單中心優(yōu)效性設(shè)計，其他三項為多中心非劣效性設(shè)計。四項研究的設(shè)計及入組人群特點如表1所示。

上述4項臨床研究患者的生存結(jié)局顯示，PDS組無進展生存期（PFS）在10.7~15個月，總生存期（OS）在22.6~49個月，NACT-IDS組PFS在12~16個月，OS在24.1~47個月（表2）。結(jié)論是NACT-IDS與PDS組的PFS和OS無顯著性差異。JCOG0602和SCORPION兩項研究中PFS與OS較高，可能與其R0切除率相對較高有關(guān)。

SCORPION研究是單中心試驗，最大限度地達到R0切除，避免了多中心手術(shù)操作方面的異質(zhì)性。該研究入組的均為高腫瘤負(fù)荷（PIV評分8~12分）患者，PDS組平均手術(shù)時間451分鐘，手術(shù)難度大，切除范圍廣。盡管腫瘤負(fù)荷較高，但R0切除仍會使患者獲益，同時該研究使用貝伐珠單抗改善患者生存結(jié)局。

*優(yōu)效性設(shè)計

從生存結(jié)局上看，NACT-IDS對晚期卵巢癌患者的治療效果并不遜于PDS。EORTC55971和CHORUS研究的入組人群相似，將兩項試驗的數(shù)據(jù)合并分析發(fā)現(xiàn)，對于FIGO IV期患者，NACT與更好的PFS和OS相關(guān)，而骨盆外轉(zhuǎn)移小于5 cm的FIGO III期患者經(jīng)PDS治療后有更好的PFS。IV期和盆腔外轉(zhuǎn)移超過5 cm的患者考慮NACT^[13]。無論采用哪種治療方式，R0切除仍是手術(shù)治療的目標(biāo)。

對手術(shù)達到R0切除可能性的評估研究也在不斷發(fā)展。2006年Fagotti等建立了以腹腔鏡探查結(jié)果為基礎(chǔ)的晚期卵巢癌患者手術(shù)完整切除可能性的預(yù)測評分系統(tǒng)。研究將7個腫瘤發(fā)生部位進行賦值，累加計算預(yù)測值（PIV）（表3），提出預(yù)測手術(shù)完整切除的可能性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PIV≥8分時，100%患者不能完成滿意減瘤術(shù)^[14]。

2013年Fagotti等又進行了多中心研究驗證腹腔鏡評估的準(zhǔn)確性，并對腹腔鏡評分進一步詳細(xì)描述（表4）。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡除了對腸系膜攣縮的評價能力較差以外，對其他部位腫瘤侵犯的評價能力均較高^[15]。

腹腔鏡評分系統(tǒng)的優(yōu)勢在于可以明確腹腔內(nèi)病灶部位、腫瘤負(fù)荷并同時進行活檢明確腫瘤性質(zhì)，但也存在一定的局限性，如手術(shù)操作受腹腔粘連影響，無法評估腹腔外的病灶等。腹腔鏡評分對腫瘤治療預(yù)后是否有影響，目前尚沒有明確報道。

2017年，Suidan等^[16]在既往研究的基礎(chǔ)上，用多因素分析的方法，根據(jù)影響因素與術(shù)后殘留風(fēng)險優(yōu)勢比進行風(fēng)險因素賦值，建立以CT結(jié)果為基礎(chǔ)的預(yù)測手術(shù)殘留的評分系統(tǒng)（表5）。在總分0~2分的患者中，45%在PDS時會有病灶殘留；在總分為3~5分和6~8分的患者中，這一比例分別上升到68%和87%；總分在9分以上的患者發(fā)生率最高為96%。

隨著婦科腫瘤手術(shù)治療技術(shù)的進步，出現(xiàn)了更加廣泛的切除上腹部及盆腔病灶達到滿意腫瘤細(xì)胞減滅的術(shù)式，即卵巢腫瘤超根治術(shù)（Ultra-radical surgery）。2011年一項回顧性研究^[17]將超根治術(shù)定義為全腹子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+（腹主動脈旁/盆腔/閉孔）腫大淋巴結(jié)切除以及以下一種或多種術(shù)式，包括上腹部手術(shù)（脾切除術(shù)/橫膈膜或腹膜剝脫術(shù)/肝切除術(shù)）、腸道切除術(shù)或造瘺術(shù)，以及尿路手術(shù)。 

SCORPION研究^[15]發(fā)現(xiàn)，對高腫瘤負(fù)荷的患者行初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達到R0，98.8%的患者需要進行上腹部手術(shù)，手術(shù)范圍包括膈肌病灶切除術(shù)（64.6%）、胸腔引流（6.3%）、胰腺尾部切除術(shù)（3.3%）、脾臟切除術(shù)（38.6%）、肝臟部分切除術(shù)（15.8%）、腹腔淋巴結(jié)切除術(shù)（7%）、腸道切除術(shù)（53.8%）以及造瘺術(shù)（32.3%）。超根治性手術(shù)難度增大，手術(shù)時間延長，嚴(yán)重的圍術(shù)期并發(fā)癥會增加。針對晚期卵巢癌患者初始治療方式的四項臨床研究中，手術(shù)并發(fā)癥的比較見表6。

成功的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達到肉眼無可見病灶，勢必需要更大的手術(shù)范圍和更長的手術(shù)時間。手術(shù)治療的效果和安全性均是評估手術(shù)可行性需要考慮的因素。2016年Fagotti團隊^[18]發(fā)表的單中心研究結(jié)果，根據(jù)患者病史、術(shù)前體格檢查、化驗檢查及腹腔鏡腫瘤負(fù)荷評估情況，預(yù)測術(shù)后30天并發(fā)癥發(fā)病率的風(fēng)險，建立了術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測模型（表7）。

研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥與腹水高度相關(guān)，手術(shù)難度與腫瘤負(fù)荷高度相關(guān)，故將預(yù)測項目確定為一般情況評分（ECOG評分）、腹水量、CA125結(jié)果及腹腔鏡腫瘤負(fù)荷情況。研究納入555例患者，分期如下，IIIC期占87.9%、IV期占12.1%，R0切除率達75.1%。術(shù)后30天3~4級嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為18.3%，5例患者術(shù)后死亡。術(shù)后并發(fā)癥分級依據(jù)的是MSKCC并發(fā)癥分級（表8）。

其中研究定義高危組評分6~8分，中位PFS為13月；中危組評分3~5分，中位PFS為16個月；低危組評分0~2分，中位PFS為36個月。卵巢癌超根治術(shù)的應(yīng)用提高了手術(shù)R0切除率，提高了患者的生存獲益，同時手術(shù)復(fù)雜程度增加，手術(shù)時間延長，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥增加。對于高危評分患者，NACT在一定程度上降低了手術(shù)難度，減少了手術(shù)并發(fā)癥，是否能帶來生存獲益？

基于既往前瞻性研究結(jié)果，NACT可能對高腫瘤負(fù)荷組患者有生存獲益。SCORPION研究[10]采用優(yōu)效性設(shè)計，試圖證明NACT對高危評分患者的生存獲益，2020年公布了該研究數(shù)據(jù)。入組晚期卵巢癌患者171例，其中PDS組84例，IDS組87例；IIIC期患者占87.7%，IV期患者占12.3%，兩組R0切除率分別為46%和58%（P=0.001）。53例發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，在兩組分別占比25.9%和7.6%（P=0.0001）。兩組PFS分別為15個月、14個月，OS分別為41個月、43個月。

SCORPION患者入組標(biāo)準(zhǔn)如下，IIIC~IV期腹腔鏡活檢冰凍病理結(jié)果提示上皮性卵巢，ECOG評分0~2分，預(yù)期壽命至少4周，血液、骨髓、呼吸、肝臟、心臟和腎功能（肌酐清除率＞60 ml/min）均在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)是，過去5年內(nèi)有妊娠史或哺乳史和/或其他侵襲性惡性腫瘤病史，高腫瘤負(fù)荷（PIV 8~12分），但沒有腸系膜攣縮的患者。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDS組病灶殘留位于肝門、腹膜后，NACT-IDS組病灶殘留于腹腔；PDS組手術(shù)復(fù)雜性評分明顯高于NACT-IDS組；PDS組平均手術(shù)時間460.6分，NACT-IDS組平均手術(shù)時間253.2分，PDS組住院時間明顯延長（表9）。至于MSKCC術(shù)后并發(fā)癥分級，PDS組3~5級嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于NACT-IDS組，3例圍術(shù)期（30天內(nèi)）死亡均發(fā)生在PDS組。

研究結(jié)果提示，高腫瘤負(fù)荷的晚期卵巢癌患者行NACT-IDS治療，嚴(yán)重并發(fā)癥較少，生活質(zhì)量評分好于PDS組。腹腔鏡評分系統(tǒng)可以指導(dǎo)術(shù)者進行合理的選擇。盡管NACT可以帶來更高的R0切除率，卻沒有明確的生存獲益。

基于目前的研究結(jié)果，無殘留地切除腫瘤病灶是晚期卵巢癌患者最重要的獨立預(yù)后因素。骨盆外轉(zhuǎn)移灶小于5 cm的FIGO III期患者，采用PDS治療有更好的PFS。高危評分的晚期卵巢癌患者采用NACT可以提高手術(shù)R0切除率，減少手術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥，但沒有明確的生存獲益。

綜上所述，確定晚期卵巢上皮性癌患者的最佳治療選擇，要充分評估手術(shù)R0切除可能性、手術(shù)復(fù)雜程度和圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險。根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)設(shè)備及醫(yī)生的專業(yè)技術(shù)能力，借助腹腔鏡或影像學(xué)檢查評估腫瘤負(fù)荷和腫瘤位置，結(jié)合術(shù)前檢查（年齡、一般情況和營養(yǎng)狀態(tài)），評價患者承受長時間手術(shù)的能力，為患者提供更加精準(zhǔn)的治療選擇。

隨著醫(yī)療技術(shù)水平的進步，靶向藥物的應(yīng)用，以及對卵巢癌相關(guān)放射學(xué)、遺傳學(xué)、病理學(xué)和免疫學(xué)等變量影響的不斷研究，進一步確定哪些患者可能從NACT后的IDS中獲得最大益處。引入各種指標(biāo)評分對患者分層，引領(lǐng)手術(shù)走向精準(zhǔn)時代。

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耿宇寧，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會委員。

專業(yè)特長：從事婦產(chǎn)科臨床工作20年，專注于婦科腫瘤的臨床診療10余年，熟練掌握子宮肌瘤、卵巢良性腫瘤、宮頸癌前病變、子宮內(nèi)膜癌前病變、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的綜合治療；擅長開腹及腹腔鏡下宮頸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、卵巢惡性腫瘤、外陰腫瘤的手術(shù)治療以及宮頸癌前病變篩查及陰道鏡檢查，對婦科惡性腫瘤的篩查、診斷、手術(shù)和放化療等綜合治療具有一定的臨床經(jīng)驗。

吳玉梅，主任醫(yī)師、二級教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長。

擅長領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國家基金、省科技重點研發(fā)項目等多項，獲省部級科技獎3項，國家發(fā)明專利1項。

個人榮譽：全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團隊簡介

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國家重點科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫。是全國少數(shù)可進行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項國際及國家臨床試驗進行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長等職務(wù)，國務(wù)院特貼專家；主持國家級、省部級等多項課題；出版專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎；獲得的個人榮譽包括全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專家團隊，成員有主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師、住院醫(yī)師10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。