《婦瘤新視野》欄目是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科吳玉梅教授團(tuán)隊與婦產(chǎn)科在線合作推出的精品婦科腫瘤欄目，以典型、疑難或少見的婦科腫瘤疾病的診斷治療分析為切入重點，串聯(lián)起相關(guān)知識點，將婦科腫瘤疾病的診斷治療進(jìn)展與廣大讀者分享，開闊臨床醫(yī)生視野，提高臨床診療能力。

作者：高鳳霞（北京市平谷區(qū)醫(yī)院婦科）

審校：吳玉梅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科）

一. 婦科惡性腫瘤患者術(shù)后可以行MHT嗎？

近年來，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸增加，且發(fā)病年齡有年輕化趨勢。隨著臨床診療水平的不斷提高，腫瘤患者總生存率隨之提高，生存期得以延長。但是，伴隨著手術(shù)切除卵巢或者放化療后出現(xiàn)的卵巢功能衰竭（稱為“人工絕經(jīng)”），會讓年輕患者或者圍絕經(jīng)期患者術(shù)后面臨雌激素“斷崖式”下降帶來的一系列絕經(jīng)癥狀。人工絕經(jīng)者的這些癥狀比自然絕經(jīng)者出現(xiàn)得更快且更嚴(yán)重。

研究表明，絕經(jīng)前的患者在切除雙側(cè)附件后數(shù)天內(nèi)或者盆腔放療后12周內(nèi)即可提早進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)^[1]，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能干擾對腫瘤的長期治療而影響患者的生命。人工絕經(jīng)后突然出現(xiàn)的絕經(jīng)癥狀，如肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力、失眠、潮熱、出汗、易激動、焦慮、抑郁、陰道萎縮、性欲減退和性生活困難等，再加上患者腫瘤治療后的不良反應(yīng)，會大大降低患者的生活質(zhì)量，增加發(fā)生其他疾病的潛在風(fēng)險。雌激素缺乏除了上述近期危害外，遠(yuǎn)期還可使心血管疾病、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能減退的發(fā)病率和死亡率升高。

因此，對于提前進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)的患者，治療包括兩個方面，首先是緩解相關(guān)癥狀，其次是降低因雌激素缺乏而引起的遠(yuǎn)期風(fēng)險。對于自然絕經(jīng)者，絕經(jīng)激素治療（MHT）是改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀的最有效方式，目前已被廣泛認(rèn)可，且合理應(yīng)用MHT能有效降低冠心病及骨折的風(fēng)險，提高中老年女性的生活質(zhì)量^[2]。MHT是以補充雌激素為核心的一種療法，是針對引起絕經(jīng)相關(guān)問題的根本原因——雌激素缺乏的治療，因此屬于對因治療^[3]。

婦科惡性腫瘤術(shù)后患者是否可以應(yīng)用MHT來改善癥狀、提高生活質(zhì)量？這主要取決于MHT是否會影響患者的無瘤生存期及總生存期。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2018年的癌癥報告中建議，50歲以下喪失卵巢功能的女性需要考慮MHT，保證其生活質(zhì)量^[4]。但是目前尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，尤其是來自國內(nèi)的證據(jù)，且缺乏相關(guān)指南、專家共識指導(dǎo)這類患者的治療方案及用藥劑量。目前業(yè)界的共識是，原則上應(yīng)該持慎重態(tài)度，與患者充分溝通，知情選擇。然而，由于醫(yī)生和患者對惡性腫瘤術(shù)后使用MHT心存顧慮，擔(dān)心增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低患者生存期，故術(shù)后接受MHT的患者很少。下面將對不同婦科惡性腫瘤術(shù)后行MHT的觀點及方案分別予以討論。

二. 宮頸癌患者的MHT

1. 宮頸癌患者行MHT的觀點

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，近年來發(fā)病呈年輕化趨勢。由于篩查的普及，更多的宮頸癌患者可以在早期診斷，很多患者可以長期生存。因此，宮頸癌患者可否行MHT就更加值得重視。宮頸管上皮細(xì)胞內(nèi)含有雌孕激素受體，行MHT是否會引起腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，需針對不同的病理類型分別考慮。

宮頸鱗癌與持續(xù)性感染高危型人乳頭瘤病毒（HPV）有關(guān)，對雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤。多項研究表明，MHT對宮頸鱗癌患者的長期生存無不利影響，并且可顯著改善患者的生活質(zhì)量，另外，放化療引起的泌尿生殖道局部并發(fā)癥也顯著減少^[5]。宮頸腺癌對雌激素較為敏感，使用MHT目前沒有研究數(shù)據(jù)和結(jié)論，因此，宮頸腺癌患者需慎行MHT。

2. 宮頸癌患者如何選擇MHT方案？

宮頸癌的治療原則與腫瘤分期及患者的生育要求有關(guān)，可選擇手術(shù)和（或）放化療，因此治療后的宮頸癌患者子宮和宮頸的狀態(tài)多樣，可能切除子宮（早期、無生育要求者）、切除宮頸但保留子宮（早期、有生育要求者），也可能放療保留子宮和宮頸（晚期、無手術(shù)機會者）。

MHT的一個用藥原則是切除子宮的女性只需要補充雌激素治療，但有子宮的女性應(yīng)該加用孕激素來保護(hù)子宮內(nèi)膜。因此，對切除子宮的宮頸癌患者，如沒有MHT的禁忌證，單用小劑量雌激素即可，建議盡早應(yīng)用。雌激素可以口服，也可以經(jīng)皮使用。如患者泌尿生殖道局部問題明顯，還可同時用陰道雌激素，但強調(diào)陰道用雌激素必須是專門設(shè)計為陰道使用的藥物。

對于保留子宮的患者，又分為經(jīng)過放療或未放療兩種情況。放療患者在整個治療過程中通常接受45~50 Gy的射線劑量，在這種劑量下很多子宮內(nèi)膜達(dá)到不可逆消融，但有研究表明仍可能有少量殘余子宮內(nèi)膜，這些子宮內(nèi)膜在單獨雌激素治療時可能會增殖。因此，對保留子宮的放療患者，建議采用雌激素加孕激素的聯(lián)合方案。因此，對于保留子宮的宮頸癌患者，不論是否放療，如擬行MHT，需在使用雌激素的基礎(chǔ)上添加孕激素，以保護(hù)子宮內(nèi)膜。

三. 子宮內(nèi)膜癌患者的MHT

1. 子宮內(nèi)膜癌患者行MHT的觀點

子宮內(nèi)膜癌多發(fā)于絕經(jīng)后婦女，但有20%~25%發(fā)生于絕經(jīng)前，大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者在診斷時為早期階段（FIGO Ⅰ~Ⅱ期），總體預(yù)后較好，5年存活率達(dá)到85%以上。子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型的發(fā)生與無孕激素拮抗的雌激素長期作用有關(guān)，病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌，分化較好，預(yù)后好；Ⅱ型發(fā)病與雌激素?zé)o明確關(guān)系，病理類型通常是漿液性或透明細(xì)胞型高級別腫瘤，發(fā)病年齡晚，預(yù)后差。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌雖然與雌激素?zé)o關(guān)，但考慮患者年齡大、惡性程度高，也缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此不建議行MHT。

由于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌是雌激素依賴性腫瘤，對術(shù)后外源性雌激素是否會刺激隱匿性腫瘤細(xì)胞生長、是否促進(jìn)復(fù)發(fā)以及降低生存率等尚不明確。NCCN指南指出，在患者成功治療的基礎(chǔ)上可以給予MHT[6]，例如早期獲得成功治療、無預(yù)后不良因素、手術(shù)病理分期Ia~II期、高分化或中分化（G1~G2）、肌層浸潤<1/2等，但需要個體化進(jìn)行治療。相反，對分期在III期以上、未經(jīng)充分治療的患者，不建議MHT。美國臨床腫瘤協(xié)會的前瞻性隨機對照試驗肯定了MHT用于早期低級別子宮內(nèi)膜癌治療后患者的安全性^[7]。

不過，現(xiàn)有的臨床研究在用藥劑量、給藥持續(xù)時間以及是否聯(lián)合孕激素等方面缺乏統(tǒng)一建議[8]。因此，仍需大樣本的隨機對照臨床試驗為子宮內(nèi)膜癌患者的MHT提供更多證據(jù)。

2. 子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后如何選擇MHT方案？

子宮內(nèi)膜癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療要求切除子宮，即使對于未完成生育的年輕患者，也要求在藥物治療后逆轉(zhuǎn)、完成生育后切除子宮。因此，對于有適應(yīng)證且無禁忌證的患者，通常單用雌激素即可，無需添加孕激素。

目前已發(fā)表的有關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后行MHT的相關(guān)研究中，MHT的啟動時機并不統(tǒng)一，有些從術(shù)后4周就開始，也有些從術(shù)后6個月開始，并且未見針對不同啟動時機的對比性研究，因此該問題并無統(tǒng)一意見。美國NCCN指南建議，子宮內(nèi)膜癌患者治療6~12個月后開始MHT[9]。由于惡性腫瘤復(fù)發(fā)多在2年以內(nèi)，也有學(xué)者建議在術(shù)后2年開始MHT更安全。筆者認(rèn)為，要根據(jù)患者術(shù)后出現(xiàn)癥狀的時間及需求來決定啟用時機，但在治療過程中需加強監(jiān)測，并盡量采用小劑量MHT。

四. 卵巢癌患者的MHT

1. 卵巢癌患者行MHT的觀點

卵巢惡性腫瘤病理類型繁多，不同病理類型與雌激素的相關(guān)性不同，因此行MHT的安全性也有差別。卵巢上皮性癌是卵巢惡性腫瘤中最常見的病理類型，其中以漿液性最多見。漿液性卵巢癌患者術(shù)后行MHT的安全性已有多項研究結(jié)果發(fā)表?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)資料均未發(fā)現(xiàn)MHT對卵巢癌患者的預(yù)后有不良影響，總體顯示MHT對患者無瘤生存期無不利影響，不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，不增加病死率和復(fù)發(fā)率，但患者生活質(zhì)量提升明顯，且病死率可能更低。

目前觀點認(rèn)為，卵巢癌患者的預(yù)后與FIGO分期、分化、組織學(xué)類型、手術(shù)切除狀態(tài)之間顯著相關(guān)，而與MHT無關(guān)，但仍需要前瞻性、隨機對照大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實。目前的研究顯示，MHT對粘液性卵巢癌患者的無瘤存活期和生存期無明顯影響。卵巢透明細(xì)胞瘤患者建議可聯(lián)合使用孕激素。卵巢子宮內(nèi)膜樣癌具有雌激素依賴性，MHT建議參考子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)原則。不建議對III期以上的卵巢癌患者行MHT。

卵巢生殖細(xì)胞腫瘤多見于年輕女性，但由于其對化療敏感，總體預(yù)后良好。由于化療可能導(dǎo)致卵巢功能提前衰退，這些患者更需要MHT；同時其發(fā)病與雌激素?zé)o關(guān)，因此卵巢生殖細(xì)胞腫瘤患者可以用MHT。卵巢性索間質(zhì)腫瘤常有內(nèi)分泌功能，其中以顆粒細(xì)胞瘤最常見，由于其有分泌性激素的功能，補充雌激素可能引起殘余癌灶生長，從而增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此通常不建議顆粒細(xì)胞瘤患者進(jìn)行MHT。

卵巢癌患者術(shù)后如何選擇MHT方案？卵巢上皮性癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，其中包含了子宮和卵巢切除。因此，卵巢上皮性癌患者如擬行MHT，單用雌激素即可，無需添加孕激素。由于切除了卵巢，患者除了存在低雌激素癥狀外，還可能同時存在低雄激素的問題。目前國內(nèi)并無針對女性患者的雄激素制劑，只有替勃龍在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物在某些組織內(nèi)有雄激素樣活性，因此，卵巢上皮性癌患者也可以選擇替勃龍治療。

五. 陰道和外陰癌患者的MHT

1.  陰道癌和外陰癌患者行MHT的觀點

陰道癌只占婦科惡性腫瘤的0.3%，鱗狀細(xì)胞癌是最主要的組織學(xué)亞型，其次是腺癌。鱗狀細(xì)胞癌是非雌激素依賴性腫瘤，目前的研究提示，治療后的陰道癌患者可全身性或局部使用雌激素。鑒于有己烯雌酚（DES）暴露史的患者中可見透明細(xì)胞性陰道癌，且這類患者行MHT的安全性尚無相關(guān)證據(jù)，因此應(yīng)慎用。

外陰癌占婦科惡性腫瘤的5%，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。近年來年輕婦女中HPV相關(guān)的外陰上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率增加，年輕婦女中外陰癌的發(fā)病率隨之上升。鱗狀細(xì)胞癌是外陰癌最主要的組織學(xué)亞型，是非雌激素依賴性病變，流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)使用雌激素與外陰上皮內(nèi)瘤變或浸潤性鱗癌之間存在聯(lián)系，沒有證據(jù)提示MHT對外陰癌患者的治療產(chǎn)生不良作用。因此，在外陰鱗癌患者中全身性或局部應(yīng)用雌激素是安全的。

六. 結(jié)合患者具體情況，采用個體化MHT

隨著惡性腫瘤患者的存活率逐漸提高，如何提高腫瘤康復(fù)者的生活質(zhì)量已成為腫瘤醫(yī)生和婦科內(nèi)分泌醫(yī)生共同面臨的新任務(wù)和新挑戰(zhàn)。婦科惡性腫瘤術(shù)后患者是否可以給予MHT，目前仍有一定爭議。但是，綜合婦科惡性腫瘤患者術(shù)后行MHT的研究結(jié)果，目前的觀點是，MHT可以用于治療婦科惡性腫瘤術(shù)后患者的絕經(jīng)癥狀。臨床醫(yī)生需針對不同的原發(fā)病，在患者知情同意的基礎(chǔ)上，審慎個體化用藥。

大部分卵巢癌、II期及以下子宮內(nèi)膜癌、宮頸鱗癌等婦科常見惡性腫瘤手術(shù)后并非是激素補充治療的禁忌證，可按照MHT指南常規(guī)使用；子宮內(nèi)膜癌、宮頸腺癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌若為II期以上，則是激素補充治療的禁忌證。

MHT方案的選擇首先是安全性，在MHT之前，應(yīng)該了解腫瘤的組織病理學(xué)、組織類型及分化程度，對腫瘤期別、手術(shù)滿意度及殘余病灶體積等因素加以評估。MHT應(yīng)盡量安排在患者經(jīng)過規(guī)范治療且已經(jīng)獲得完全緩解、有MHT的適應(yīng)證且沒有禁忌證的情況下進(jìn)行，應(yīng)選用最低有效劑量的個體化治療方案。合理篩選對象、定期隨診是安全用藥的保證。

個體化的治療，首先要患者知情同意，應(yīng)該客觀地告訴患者現(xiàn)有的數(shù)據(jù)和研究結(jié)果，在權(quán)衡利弊之后做出正確的選擇。對于僅有陰道干澀或性交不適癥狀的女性，首選局部低劑量雌激素治療。僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，以及對腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部雌激素用藥。

對于有MHT禁忌證者，或者患者對MHT顧慮大，可以用陰道保濕劑或潤滑劑來治療陰道不適和性交痛等癥狀。對于這些患者的全身癥狀，可以選擇非激素類植物藥，如莉芙敏有效緩解癥狀。國內(nèi)外研究表明，此類藥物對于絕經(jīng)相關(guān)癥狀的緩解安全有效，常用方法是每日2次，每次1片。

因此，醫(yī)生和患者需要充分認(rèn)識MHT在緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀中的應(yīng)用，提高M(jìn)HT的使用率。臨床醫(yī)生對使用MHT持積極態(tài)度，結(jié)合患者具體情況，采用個體化治療藥物，幫助患者提高生活質(zhì)量，幫助患者獲益。恰當(dāng)?shù)膫€體化MHT不會對婦科惡性腫瘤術(shù)后患者的復(fù)發(fā)、惡化、死亡造成影響，可以改善患者的生活質(zhì)量。由于醫(yī)生及患者對腫瘤復(fù)發(fā)的顧慮，使得MHT在婦科惡性腫瘤患者治療后的應(yīng)用受到阻礙。目前仍需要更多這類患者使用MHT有效性及安全性的證據(jù)，為相關(guān)指南和專家共識的制定提供依據(jù)和新思路。

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高鳳霞，北京市平谷區(qū)醫(yī)院婦科主任醫(yī)師，碩士研究生，首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科專業(yè)講師。從事婦產(chǎn)科臨床工作24年，曾經(jīng)多次到北京三甲醫(yī)院進(jìn)修學(xué)習(xí)。2012-2013年在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)修學(xué)習(xí)婦科內(nèi)分泌疾病診治，2017-2018年在北京協(xié)和醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)修學(xué)習(xí)不孕不育及試管嬰兒技術(shù)一年余，師從于北京協(xié)和醫(yī)院郁琦及鄧成燕等知名教授；2013-2014年在北京婦產(chǎn)醫(yī)院讀腫瘤學(xué)研究生，師從于婦瘤科主任吳玉梅教授。  

擅長更年期綜合征及月經(jīng)失調(diào)、青春期功血、多囊卵巢綜合征、育齡期功血、先兆流產(chǎn)保胎、高泌乳素血癥、子宮內(nèi)膜增生及不孕不育診治等；熟練掌握促排卵治療及B超監(jiān)測卵泡、卵巢組織取材凍存、人工授精及試管嬰兒的適應(yīng)證及處理流程；擅長宮頸篩查異常的處理及陰道鏡檢查和活檢術(shù)、宮頸錐切手術(shù)、宮腔鏡及腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)。

社會兼職：

中國人體健康科技促進(jìn)會婦科內(nèi)分泌與生育力促進(jìn)專業(yè)委員會常務(wù)委員

北京醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科?？漆t(yī)師分會理事

中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會更年期教育培訓(xùn)中心委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌外科培訓(xùn)中心委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會婦科專業(yè)委員會宮頸病變分會委員

北京婦產(chǎn)學(xué)會京津冀生殖醫(yī)學(xué)分會第一屆委員

北京婦產(chǎn)學(xué)會內(nèi)分泌分會第一屆委員

吳玉梅，主任醫(yī)師、二級教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長。

擅長領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國家基金、省科技重點研發(fā)項目等多項，獲省部級科技獎3項，國家發(fā)明專利1項。

個人榮譽：全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊簡介

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國家重點科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫。是全國少數(shù)可進(jìn)行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項國際及國家臨床試驗進(jìn)行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會委員、北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會外陰陰道疾病分會副主委、北京醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會婦科分會會長等職務(wù)，國務(wù)院特貼專家；主持國家級、省部級等多項課題；出版專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎；獲得的個人榮譽包括全國醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎?wù)碌取?/p>

吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊，成員有主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師、住院醫(yī)師10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。