《婦瘤新視野》欄目是由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科吳玉梅教授團(tuán)隊(duì)與婦產(chǎn)科在線合作推出的精品婦科腫瘤欄目，以典型、疑難或少見的婦科腫瘤疾病的診斷治療分析為切入重點(diǎn)，串聯(lián)起相關(guān)知識(shí)點(diǎn)，將婦科腫瘤疾病的診斷治療進(jìn)展與廣大讀者分享，開闊臨床醫(yī)生視野，提高臨床診療能力。

作者：劉洋 吳玉梅（吳玉梅教授知名專家團(tuán)隊(duì)）

審校：吳玉梅

單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科

一. 背景

有數(shù)據(jù)表明，子宮內(nèi)膜癌（EC）的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。以美國(guó)為例，2013年至2020年間，子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例數(shù)由49560例上升至65620例^[1,2]，其中約14%的患者為絕經(jīng)前女性，約5%的患者年齡小于40歲，其中約70%未生育^[1]。

而且隨著全球生育年齡的推遲，越來(lái)越多的年輕女性在確診時(shí)尚未完成生育。以人口老齡化最嚴(yán)重的日本為代表，相比1975年的頭胎平均生育年齡（25.7歲），2018年女性生育第一個(gè)孩子的平均年齡推遲了5歲（30.7歲）^[1]。早期子宮內(nèi)膜癌患者的一線治療方法為全子宮+雙附件切除術(shù)，手術(shù)使年輕患者徹底喪失生育功能。

二. 以孕激素為基礎(chǔ)的保留生育功能治療，為渴望生育的年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者帶來(lái)希望

年輕的早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能具有可行性^[1-3]：（1）雌激素依賴型腫瘤居多，對(duì)性激素治療反應(yīng)好；（2）分期早，分化好；3）預(yù)后一般較年齡較大的女性好；（4）早期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)到92% ^[1]。

綜上，NCCN 2021 v1版指南規(guī)定了保留生育治療必須符合以下條件^[1]：（1）病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌，高分化；（2）磁共振成像（MRI）（首選）或經(jīng)陰道超聲提示病灶局限于子宮內(nèi)膜；（3）影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移灶；（4）無(wú)藥物治療或妊娠禁忌證；（5）充分告知保守治療非標(biāo)準(zhǔn)治療及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

 子宮內(nèi)膜癌5年生存率（2009-2015, US）

三. 保留生育功能治療的安全性

一項(xiàng)薈萃分析數(shù)據(jù)（MEDLINE 1950 to 2011, EMBASE 1980 to 2011, Cochrane 1990 to 2011）表明，保守治療的緩解率約為76.2%（95%CI 68%~85.3%），復(fù)發(fā)率為40.6%（95%CI 33.1%~49.8%）^[1]。

Maria等^[1]的研究顯示，越來(lái)越多的年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者選擇保留生育治療，從2004年的2.4%上升至 2014年的5.9%，在＜35歲的子宮內(nèi)膜癌患者中約18%選擇了內(nèi)分泌保留生育功能治療。本研究表明，保留生育功能治療可能導(dǎo)致IB期子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率下降（保守治療組 vs. 手術(shù)組：75% vs. 97.5%），而對(duì)于IA期女性，手術(shù)組和保留生育功能治療組的5年生存率無(wú)顯著差異。

另一項(xiàng)源自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)（1993-2012）的薈萃分析顯示，在長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪中，低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌年輕女性（包括IA、IB期，G1-2）中，保留生育功能治療組與手術(shù)治療組之間的全因死亡率無(wú)明顯差異^[1]。

綜上，在決定保留生育功能治療之前，應(yīng)與患者充分討論風(fēng)險(xiǎn)與獲益。目前證據(jù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者保留生育治療的安全性仍有分歧，考慮對(duì)IA期患者相對(duì)更安全，IB期患者可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

四. 保留生育功能治療的風(fēng)險(xiǎn)

然而，保留生育功能治療之路也并非一帆風(fēng)順！即使是滿足了指南中規(guī)定的所有標(biāo)準(zhǔn)，保留生育功能仍存在病情進(jìn)展以及保守治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

首先，診刮病理具有取材不全的局限性，全子宮切除術(shù)后病理與術(shù)前診刮病理相比存在病變升級(jí)的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道，約14.7%的高分化癌患者術(shù)后升級(jí)為中-低分化癌，而約1.2%的子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后升級(jí)為特殊類型癌（漿液性、透明細(xì)胞癌）^[1]。

其次，目前尚沒有一種手段可以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)預(yù)后并指導(dǎo)這類患者的臨床決策。隨著基因組學(xué)的發(fā)展，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的認(rèn)識(shí)逐漸從過(guò)去的病理形態(tài)學(xué)向病理-分子遺傳學(xué)特征分型過(guò)度。Britton等的研究發(fā)現(xiàn)，基于TCGA分子分型改良版的ProMisE（Proactive Molecular Risk Classifier for Endome-trial Cancer）^[1]分型系統(tǒng)彌補(bǔ)了手術(shù)病理分期的局限性，與之協(xié)同應(yīng)用可更好地預(yù)測(cè)預(yù)后，對(duì)有生育需求的子宮內(nèi)膜癌患者具有一定的臨床指導(dǎo)意義。研究認(rèn)為，POLE超突變組具有良好的臨床結(jié)局，而低拷貝數(shù)變異型（相當(dāng)于p53野生型）可能是內(nèi)分泌治療最大的獲益者^[1]。 

再次，決定保守治療前的影像學(xué)評(píng)估至關(guān)重要。盡管影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)很精準(zhǔn)，但仍受分辨力及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)影響，具有一定局限性。有數(shù)據(jù)顯示，判斷子宮內(nèi)膜病灶肌層浸潤(rùn)，經(jīng)陰道超聲的敏感度為68%~100%，特異度為71%~90%。判斷宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)，經(jīng)陰道超聲的敏感度為19%~100%，特異度為86%~99% ^[2]。目前證據(jù)顯示，MRI 與經(jīng)陰道超聲在術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜、宮頸浸潤(rùn)方面無(wú)差異。但由于MRI 對(duì)軟組織的分辨能力較強(qiáng)，可同時(shí)評(píng)估子宮、卵巢和盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)，因此，推薦有條件的情況下首選MRI 增強(qiáng)。未行手術(shù)分期，單憑影像學(xué)評(píng)估存在實(shí)際期別高于臨床分期、延誤更晚期患者治療的情況。

五. 保留生育功能治療的生育結(jié)局

保留生育功能治療的患者，其生育結(jié)局如何是臨床醫(yī)師與患者共同關(guān)注的重要問題。除外子宮內(nèi)膜病變這一不孕因素，子宮內(nèi)膜癌患者常合并有導(dǎo)致不孕的其他因素，如多囊卵巢綜合征（PCOS）、不排卵、月經(jīng)不規(guī)則、應(yīng)用大劑量孕激素、反復(fù)內(nèi)膜活檢等。以上因素均可導(dǎo)致這類患者難以受孕，且往往需要輔助生殖技術(shù)助孕。

一項(xiàng)有關(guān)早期子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜非典型增生患者的薈萃分析顯示，其妊娠率為31.6%，其中54.1%的患者接受了輔助生殖技術(shù)，26.1%的患者為自然受孕。另外，年齡、肥胖、既往不孕史等因素與疾病復(fù)發(fā)率、妊娠率無(wú)關(guān)，因此不應(yīng)作為保留生育功能治療的禁忌^[2]。另一項(xiàng)研究顯示，保留生育功能治療患者的活產(chǎn)率約28% ^[10]。

六. 保留生育功能治療的手段

目前的主要治療手段分為口服藥物治療、置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育裝置、病灶切除+藥物治療，同時(shí)輔以體重管理。

（一）口服藥物

常用的口服藥物治療包括醋酸甲羥孕酮（MPA）400~600 mg/d、醋酸甲地孕酮（MA）160~320 mg/d，但傳統(tǒng)的口服藥物具有體重增加、頭痛、陰道出血及血栓形成的缺點(diǎn)。

（二）左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育裝置（LNG-IUD）

LNG-IUD自2014年納入NCCN指南推薦，目前的應(yīng)用方法分為單純應(yīng)用 LNG-IUD治療、LNG-IUD聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。LNG-IUD治療的優(yōu)點(diǎn)如下：（1）直接作用于子宮內(nèi)膜；（2）血液中孕激素含量低；（3）發(fā)生體重增加、血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)小；（4）可作為暫無(wú)生育要求患者的維持治療。其局限性包括：（1）子宮明顯增大的患者需慎重使用，有研究表明子宮深度＞9 cm與低緩解率有關(guān) ；（2）IUD在子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌（ECC）患者中應(yīng)用證據(jù)不足，現(xiàn)有研究樣本量小，且全為回顧性研究。

單純應(yīng)用LNG-IUD治療高中分化子宮內(nèi)膜癌患者的完全緩解率分別為67%~81.3%和75%^[1-2]。一項(xiàng)薈萃分析表明，LNG-IUD聯(lián)合GnRHa/口服孕激素治療患者的妊娠率為56%，復(fù)發(fā)率為11.0%^[3]。北京協(xié)和醫(yī)院開展的一項(xiàng)關(guān)于GnRHa+芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑治療肥胖（體重指數(shù)BMI：35.0±1.4 kg/m²）子宮內(nèi)膜癌患者的研究，共納入6例患者，完全緩解率達(dá)100%，妊娠率為50.0%，活產(chǎn)率達(dá)75.0% ^[4]。

GnRHa+芳香化酶抑制劑的治療原理：其可同時(shí)抑制以下兩條通路，（1）GnRHa阻斷下丘腦-垂體-卵巢性腺軸，（2）芳香化酶抑制劑阻斷脂肪中的睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に赝緩健?/p>

（三）病灶切除+藥物治療

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院關(guān)于宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合孕激素治療子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜不典型增生年輕女性的療效觀察顯示，完全緩解率達(dá)97.3%，妊娠率為37.5%，復(fù)發(fā)率為11.1%。病灶近輸卵管開口、病灶數(shù)量與預(yù)后無(wú)關(guān)，病灶＞2 cm與不良結(jié)局相關(guān)^[5]。

這種治療方法的優(yōu)點(diǎn)如下：（1）切除病灶具有一定深度，可同時(shí)評(píng)估病灶浸潤(rùn)深度；（2）避免對(duì)無(wú)病灶部分基底層的破壞，有助于受孕。其局限性包括對(duì)位于宮角及宮底部位的病灶切除困難、樣本量小、缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

（四）體重管理

一項(xiàng)多中心的回顧性研究表明，孕激素治療期間的體重變化對(duì)病情完全緩解、復(fù)發(fā)、妊娠、活產(chǎn)率影響不大。然而，治療前和治療后BMI ≥25 kg/m²是治療效果差和復(fù)發(fā)率高的重要預(yù)測(cè)因子^[6]。因此，在孕激素治療期間，維持患者的正常BMI 至關(guān)重要。

七. 小結(jié)

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療為生育期女性帶來(lái)了福音，但保守治療并不等于“一勞永逸”，僅作為完成生育前的“緩兵之計(jì)”，并且風(fēng)險(xiǎn)與獲益并存，患者需充分知情。早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療具有一定的安全性，但臨床醫(yī)師在治療前要進(jìn)行充分評(píng)估，慎重篩選具備適應(yīng)證的患者。目前，雖然治療手段多種多樣，但多數(shù)缺乏高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)支持，如何有針對(duì)性的選擇治療手段仍是臨床醫(yī)師面臨的難題。

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吳玉梅，主任醫(yī)師、二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科主任。

學(xué)術(shù)兼職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會(huì)外陰陰道疾病分會(huì)副主委、北京醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)。

擅長(zhǎng)領(lǐng)域：致力于婦科腫瘤臨床、科研和教學(xué)工作。

主要研究方向：宮頸癌放射敏感及放射抵抗機(jī)制、妊娠合并宮頸病變的篩查策略、婦科惡性腫瘤的預(yù)防。

科研成果：發(fā)表婦科腫瘤相關(guān)SCI論文30余篇，中文核心期刊論文100余篇；主持國(guó)家基金、省科技重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等多項(xiàng)，獲省部級(jí)科技獎(jiǎng)3項(xiàng)，國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng)。

個(gè)人榮譽(yù)：全國(guó)醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎(jiǎng)?wù)碌取?/span>

劉洋，碩士，住院醫(yī)師，師從吳玉梅教授，現(xiàn)就職于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，發(fā)表核心期刊論文3篇、SCI 論文1篇，主持院級(jí)課題1項(xiàng)。

吳玉梅教授婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科是國(guó)家重點(diǎn)科室，每年診治婦科惡性腫瘤患者上千例，擁有北京市唯一的婦科腫瘤臨床及組織樣本庫(kù)。是全國(guó)少數(shù)可進(jìn)行手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫等綜合性治療的科室。目前擁有多項(xiàng)國(guó)際及國(guó)家臨床試驗(yàn)進(jìn)行中。

吳玉梅教授從事婦科腫瘤臨床工作30余年，致力于婦科腫瘤如宮頸癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疑難雜癥相關(guān)研究，擅長(zhǎng)宮頸癌及癌前病變、子宮惡性腫瘤、卵巢良惡性腫瘤以及妊娠期合并婦科腫瘤的診斷及治療，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等；現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員、北京婦產(chǎn)學(xué)會(huì)外陰陰道疾病分會(huì)副主委、北京醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)等職務(wù)，國(guó)務(wù)院特貼專家；主持國(guó)家級(jí)、省部級(jí)等多項(xiàng)課題；出版專著2部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇發(fā)表SCI 文章30余篇，多次獲得婦幼健康科技成果獎(jiǎng)和華夏醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)；獲得的個(gè)人榮譽(yù)包括全國(guó)醫(yī)德標(biāo)兵、北京市先進(jìn)工作者、北京市三八紅旗獎(jiǎng)?wù)碌取?/span>

吳玉梅教授領(lǐng)銜的婦科腫瘤知名專家團(tuán)隊(duì)，成員有主任醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師、住院醫(yī)師10余名，以及博士、碩士研究生20余名，致力于各種婦科腫瘤及疑難病例的臨床、教學(xué)及科研工作。 

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