人體內(nèi)DNA損傷修復（DDR）過程主要有兩種機制：（1）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復；（2）BRCA1/2基因參與的同源重組（HR）修復（雙鏈修復）。這兩種DNA損傷修復機制保障了遺傳物質(zhì)復制、細胞分裂等過程的順利進行。兩種修復機制中的一種發(fā)生修復過程障礙時，另一種機制則可以代償修復。如果PARP參與的單鏈損傷修復和HR修復兩個通路均出現(xiàn)障礙，則導致細胞死亡，這被稱為“合成致死”效應。

因此，對于存在HR缺陷（HRD）的腫瘤細胞，例如BRCA1/2基因突變的細胞，PARP抑制劑可通過此“合成致死”效應促進細胞的凋亡。另一方面，PARP抑制劑能夠捕獲DNA單鏈斷裂位點處的PARP酶，使PARP保持對DNA的結(jié)合，這一過程被稱為DNA-PARP復合物的“捕獲（trapping）”，從而導致DNA-PARP復合物長期存在，從而阻斷后續(xù)DNA 的修復。越來越多的臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HRD陽性的卵巢癌患者，鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者也可從中獲益，其機制可能與PARP抑制劑的捕獲作用有關(guān)。

 一. BRCA檢測的意義

BRCA1/2基因突變分為胚系突變（gBRCAm）和體系突變（sBRCAm）兩種。gBRCA1/2突變起源于生殖細胞，存在于機體的每一個細胞中；sBRCA1/2突變僅存在于腫瘤細胞中，進行腫瘤組織檢測可以同時獲得胚系及體細胞BRCA1/2突變信息。PARP抑制劑的Study19、NOVA和ARIEL3相關(guān)臨床研究表明，gBRCAm和sBRCAm鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者從PARP抑制劑中獲益相似，無進展生存期（PFS）療效評估具有相似的風險比，sBRCAm患者也可以長期獲益于PARP抑制劑維持治療。 

BRCA1/2胚系突變還與腫瘤的遺傳易感性相關(guān)。攜帶有g(shù)BRCAm的女性，卵巢癌發(fā)生風險提高10~30倍。明確卵巢癌患者的BRCA1/2胚系突變狀態(tài)，有助于對患者及其家系進行遺傳風險管理，包括家系驗證、制定篩查方案、化學預防、預防性手術(shù)、生殖干預等。

對于任何期別的卵巢癌患者，如確定存在gBRCAm，應進一步評估其家庭成員的癌癥風險。胚系DNA測序是最敏感的方法。如果胚系DNA的BRCA突變陰性，則應對腫瘤組織的DNA 進行測序，因有5%的女性存在sBRCAm。

腫瘤組織檢測可同時獲得胚系及體細胞BRCA1/2的突變信息，對于突變檢測陽性的患者建議進一步行胚系突變分析，以區(qū)分胚系或體細胞突變。腫瘤檢測一般使用手術(shù)或穿刺獲得的腫瘤組織樣本，胚系檢測一般使用血液、唾液、口腔拭子等樣本，目前以血液為主。

但BRCA1/2突變并不能涵蓋所有能從PARP抑制劑中獲益的人群。在體內(nèi)正常細胞中，DNA 雙鏈斷裂是通過HR修復通路完成修復。HR是一種涉及許多基因產(chǎn)物的復雜過程。BRCA1/2基因只是編碼同源重組修復的關(guān)鍵組分之一，其中還涉及其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，這些基因發(fā)生突變失活同樣導致DNA雙鏈損傷修復功能的缺陷，即HRD。

 二. HRD檢測

同源重組修復（HRR）是正常細胞修復DNA雙鏈斷裂損傷（DSB）的重要途徑，HRD導致細胞DNA雙鏈斷裂損傷修復途徑缺陷，表現(xiàn)為對引起DNA斷裂的鉑類藥物以及PARP抑制劑高度敏感，因而HRD作為PARP抑制劑敏感的生物標志物已應用于臨床。HRR通路相關(guān)的基因突變是導致HRD的主要原因，卵巢癌中常見的HRR突變，可能導致細胞對PARP抑制劑敏感。在幾項卵巢癌PARP抑制劑相關(guān)的臨床研究中，同樣得到了證實（表1）。

表1. HRR突變和卵巢癌PARP抑制劑敏感性

wt：野生型；m：突變型。

HRD可通過同源重組相關(guān)基因突變檢測和基因瘢痕檢測兩種方式判斷。目前PARP抑制劑臨床試驗中的HRD檢測采用用二代測序（NGS）方法，通常包括兩個部分，BRCA1/2突變狀態(tài)及基因組不穩(wěn)定性狀態(tài)評分（GIS），或稱HRD評分。對于后者，一般通過對細胞內(nèi)單核苷酸多態(tài)性位點（SNP）進行檢測和計算得出。全球范圍內(nèi)僅有兩種HRD檢測產(chǎn)品，HRD陽性定義見表2。HRD檢測可以使PARP抑制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變?nèi)巳簲U大到占50%左右的HRD陽性人群。

表2. HRD檢測及陽性定義

LOH：雜合性丟失；TAI：端粒等位基因失平衡；LST：大片段遷移。

 三. HRD與“鉑敏感”

那么，檢測同源重組修復通路基因突變是否是預測PARP抑制劑療效的充分指標？答案是否定的。從合成致死的原理上，PARP抑制劑可以在所有的HRD腫瘤細胞中發(fā)揮作用。目前檢測同源重組修復通路基因突變存在局限性，HRD陰性者仍能從PARP抑制劑治療中獲益。目前PARP抑制劑適應證中的“鉑敏感”的概念即與HRD密切相關(guān)，即所有的鉑敏感復發(fā)患者能夠從PARP抑制劑的維持治療中獲益。雖然目前HRD檢測手段存在一定的局限性，但更好地理解PARP抑制劑適應證與HRD的關(guān)系，對未來卵巢癌精準靶向治療是有益的。由此提出了“鉑敏感”是否更適合作為預測PARP抑制劑療效的指標。目前三種PARP抑制劑用于復發(fā)卵巢癌患者的適應證均以“鉑敏感”為指征。在Study19、NOVA研究和ARIEL3研究中，奧拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼均使鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者顯著獲益。

四. 小結(jié)

對于卵巢癌的治療，PARP抑制劑之所以有從BRCA1/2突變到 HRD、鉑敏感的變遷，從最開始的需要檢測到不再強調(diào)BRCA1/2檢測，是因為BRCA1/2突變或HRD并不能完全涵蓋所有能從PARP抑制劑中獲益的患者。BRCA1/2突變和HRD大多為胚系突變和家族遺傳，其發(fā)生比例遠低于“鉑敏感”的范圍，其原因并不清楚，因而仍有許多待解決的問題。

相比之下，“鉑敏感”指征在一定程度上避免了BRCAm和HRD檢測的不足，是一個能很好地預測PARP抑制劑獲益的臨床指標。然而，依據(jù)疾病進展時間間隔的“鉑敏感”可能受到諸多因素的影響，缺乏確切判定“鉑敏感”的生物學證據(jù)，這仍須進一步的深入研究，才能更好地理解PARP抑制劑的適應證。

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