卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，70%的卵巢癌患者就診時(shí)已是臨床晚期。晚期卵巢癌患者首選治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。雖然大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)初始治療可獲得臨床緩解，但仍有70%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率不足50%。

在傳統(tǒng)治療模式下，患者往往會(huì)陷入多次復(fù)發(fā)、反復(fù)換藥化療的怪圈，最終出現(xiàn)不可控制的全身廣泛轉(zhuǎn)移而危及生命。以尼拉帕利為代表的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的問(wèn)世為卵巢癌患者的治療帶來(lái)了重大變革。利用這類(lèi)藥物進(jìn)行卵巢癌的維持治療，可顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），改變卵巢癌的傳統(tǒng)治療模式。

1、卵巢癌反復(fù)復(fù)發(fā)，維持治療帶來(lái)希望

既往卵巢癌患者的主要治療模式是手術(shù)-化療-隨訪(fǎng)-復(fù)發(fā)-再治療-隨訪(fǎng)。在這種治療模式下，易導(dǎo)致無(wú)化療間期越來(lái)越短，治療難以為繼，而且化療副作用日益嚴(yán)重，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。為了令這一局面盡快得到改觀，維持治療被寄予了厚望。

維持治療的概念并不新鮮，目前已成為非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌等多種腫瘤治療的重要組成部分。對(duì)于卵巢癌患者而言，維持治療是指在完成充分減瘤手術(shù)和化療周期數(shù)、腫瘤得到最大程度緩解后再延長(zhǎng)治療，使患者保持受益的治療方法。維持治療的目的是延長(zhǎng)無(wú)鉑化療間期，改善患者PFS并延長(zhǎng)生存期。

由于維持治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，因此治療方案應(yīng)具備高效低毒的特點(diǎn)以盡可能減少多藥耐藥的發(fā)生，在降低副反應(yīng)的同時(shí)提高患者生活質(zhì)量，且不影響后續(xù)治療。除此之外，考慮到患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也應(yīng)考慮藥物的成本收益比。

此前，卵巢癌領(lǐng)域的研究者曾多次嘗試?yán)没?、放療、靶向治療及免疫治療等手段進(jìn)行維持治療，但均未獲突破性的療效，直到PARP抑制劑的橫空出世，才奏響了卵巢癌維持治療的最強(qiáng)音。

一系列大型臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在初始治療或鉑敏感復(fù)發(fā)治療獲得完全緩解和部分緩解后，應(yīng)用PARP抑制劑可為患者帶來(lái)顯著的生存獲益。因此有觀點(diǎn)認(rèn)為，卵巢癌的維持治療是繼手術(shù)病理分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療等三大進(jìn)展之后又一里程碑式的進(jìn)展。

2、PARP抑制劑向一線(xiàn)維持治療闊步邁進(jìn)

自2014年12月起，一系列重磅臨床研究陸續(xù)展示出PARP抑制劑在卵巢癌領(lǐng)域的光明應(yīng)用前景，尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利等因此相繼獲得美國(guó)FDA或中國(guó)NMPA的批準(zhǔn)。從其獲批的適應(yīng)證來(lái)看，PARP抑制劑正在從最初的卵巢癌后線(xiàn)治療闊步前行，現(xiàn)已成為卵巢癌一線(xiàn)維持治療（初始治療后）和鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療當(dāng)之無(wú)愧的主角。

奧拉帕利在Study、SOLO系列以及PAOLA-1研究結(jié)果支持下，獲批用于BRCA突變及HRD陽(yáng)性的卵巢癌患者的維持治療。

尼拉帕利的表現(xiàn)則更上一層樓，NOVA研究表明，該藥物用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療時(shí)，無(wú)論患者是否攜帶BRCA突變，均能顯著延長(zhǎng)患者的PFS。PRIMA研究的數(shù)據(jù)顯示，尼拉帕利一線(xiàn)維持治療使總體患者人群中疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了38％，患者全人群均有不同程度的獲益。

此外，作為唯一一款每天口服一次的PARP抑制劑，尼拉帕利還具有良好的安全性，而且提供了個(gè)體化起始劑量的優(yōu)化選擇，患者依從性更好，較少受食物和其他藥物的影響，更適合卵巢癌伴隨疾病患者全方位管理。

3、尼拉帕利將治療獲益拓展至全人群

隨著PARP抑制劑臨床證據(jù)日益充分，其療效和獲益逐漸贏得了醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，相繼獲得權(quán)威指南推薦。NCCN指南指出，根據(jù)化療時(shí)是否聯(lián)合貝伐珠單抗，BRCA突變與否，選擇一線(xiàn)維持治療方案，并首次提出若BRCA野生型，HRD檢測(cè)可作為PARP抑制劑一線(xiàn)維持治療信息參考。中國(guó)卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南提到，根據(jù)化療時(shí)是否聯(lián)合貝伐珠單抗，BRCA突變與否，HRD陽(yáng)性/陰性，選擇一線(xiàn)維持治療方案。

大量研究顯示，卵巢癌患者的預(yù)后與其基因型息息相關(guān)，通常BRCA野生型患者的預(yù)后要劣于突變型，HRD陰性者劣于陽(yáng)性者。數(shù)據(jù)顯示，在所有卵巢癌患者人群中，BRCA突變及HRD陽(yáng)性患者所占比例約為50%左右，剩余50%為BRCA野生型/HRD陰性患者。

在PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療實(shí)現(xiàn)突破之后，如何讓BRCA野生型/HRD陰性患者也能從中受益，成為領(lǐng)域內(nèi)人士非常關(guān)注的議題。

在這方面，尼拉帕利的表現(xiàn)尤為出色，無(wú)論BRCA突變狀態(tài)及HRD狀態(tài)如何，患者均可從其治療中獲益。上述兩大指南明確指出，尼拉帕利單藥一線(xiàn)維持治療推薦用于全人群，不受生物標(biāo)記物狀態(tài)限制。目前，尼拉帕利在中國(guó)開(kāi)展的NORA研究結(jié)果已經(jīng)披露，PRIME研究正在緊鑼密鼓地進(jìn)行當(dāng)中。與此同時(shí)，尼拉帕利已經(jīng)被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。尼拉帕利出現(xiàn)，使中國(guó)卵巢癌全人群維持治療形成了新的格局。

值得注意的是，臨床前研究顯示，攜帶BRCA突變型的腫瘤相比BRCA野生型對(duì)PARP抑制劑更敏感。有學(xué)者故而提出假說(shuō)，BRCA野生型腫瘤需要更高的PARP抑制劑暴露量，才能達(dá)到與BRCA突變型腫瘤相似的療效。

PARP抑制劑主要通過(guò)PARP酶抑制+PARP捕獲雙重機(jī)制殺傷腫瘤，其中PARP捕獲對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力大于PARP抑制。尼拉帕利具有較強(qiáng)的PARP捕獲活性，具有較高的人體內(nèi)生物利用度和更廣的組織分布，這些良好的藥學(xué)特性為其發(fā)揮更強(qiáng)療效起到了如虎添翼的作用。

毋庸置疑，PARP抑制劑的誕生是卵巢癌治療歷程中的重大進(jìn)步，這類(lèi)藥物正在卵巢癌的維持治療中扮演著愈加重要的角色，尤其是尼拉帕利的應(yīng)用范圍拓展至全人群，令疾病的全程管理平添“利器”，卵巢癌變?yōu)橐环N慢性病也更加成為可能。

崔滿(mǎn)華，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，中共黨員，現(xiàn)任吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科診療中心主任，吉林省婦產(chǎn)科質(zhì)控中心主任，吉林省婦產(chǎn)科臨床研究中心主任，從事婦產(chǎn)科臨床、科研、教學(xué)工作38年。

學(xué)術(shù)兼職：吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)婦幼保健學(xué)會(huì)婦幼微創(chuàng)分會(huì)副主任委員、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)生殖道疾病診治分會(huì)副主任委員、中國(guó)國(guó)際醫(yī)療促進(jìn)會(huì)生殖道感染與微生態(tài)分會(huì)副主任委員、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)鏡及微創(chuàng)學(xué)組成員、吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)理事會(huì)常務(wù)理事、長(zhǎng)春市醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)及國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家等。

學(xué)術(shù)期刊任職：《中國(guó)婦幼保健雜志》副主編、《醫(yī)學(xué)參考報(bào)》婦產(chǎn)科學(xué)頻道副主編、《現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展雜志》常務(wù)編委、《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》常務(wù)編委、《中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志》常務(wù)編委、《中華婦產(chǎn)科雜志》編委、《中華全科醫(yī)師雜志》編委、《國(guó)際婦產(chǎn)科雜志（中國(guó)版）》等編委。