一、妊娠期及哺乳期使用低分子肝素（LMWH）安全性

近年來，LMWH在婦產(chǎn)科及生殖領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，尤其在某些RSA（反復(fù)自然流產(chǎn)）患者的治療方面療效肯定，在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域如反復(fù)種植失敗、反復(fù)生化妊娠治療方面也取得了一定的進(jìn)展。

1.LMWH的應(yīng)用指征

VTE（靜脈血栓栓塞癥）的預(yù)防和治療

①預(yù)防和治療深靜脈血栓及肺栓塞

②預(yù)防血液透析時血凝塊的形成

③治療不穩(wěn)定型冠狀動脈疾病

④預(yù)防與治療手術(shù)有關(guān)的血栓形成

⑤治療彌散性血管內(nèi)凝血

⑥預(yù)防和治療各種原因引起的PTS（血栓前狀態(tài)）等

RSA的防治

①合并獲得性PTS的RSA：APL（抗磷脂抗體）陽性（包括APS（抗磷脂綜合征））等

②合并遺傳性PTS的RSA

③合并自身免疫病的RSA

免疫調(diào)節(jié)及其他非抗凝益處

抑制APL產(chǎn)生的免疫反應(yīng)；促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲及分化；抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡；保護(hù)血管內(nèi)皮；促進(jìn)胎盤形成

①不明原因RSA

②RPF（反復(fù)種植失?。?/p>

③RBP（反復(fù)生化妊娠）

2.LMWH在VTE（靜脈血栓栓塞）患者妊娠期和圍產(chǎn)期的應(yīng)用時機(jī)

妊娠期和圍產(chǎn)期的抗凝治療建議

對于妊娠第37周前的急性VTE，起始給予經(jīng)體重校正的足劑量LMWH，每日一次或兩次；維持治療階段繼續(xù)給予足劑量LMWH，轉(zhuǎn)換為每日兩次；分娩開始時或計劃分娩前24小時給予LMWH；陰道分娩后6-12小時或剖宮產(chǎn)后12-24小時恢復(fù)抗凝治療，考慮改用華法林，持續(xù)抗凝治療至少3個月，產(chǎn)后至少6周。

對于妊娠第37周后發(fā)生急性近端DVT（深靜脈血栓形成）或PE（肺栓塞），起始給予經(jīng)體重校正的足劑量LMWH，每日兩次；維持治療階段于圍產(chǎn)期換用APPT校正的普通肝素，按計劃給藥；計劃分娩前6小時停止普通肝素或注射時單純停止普通肝素或降低輸注率，分娩后4-6小時或當(dāng)出血緩解時使用LMWH，持續(xù)抗凝治療至少3個月，產(chǎn)后至少6周。

對于產(chǎn)后急性VTE，起始給予經(jīng)體重校正的足劑量LMWH，每日一次或兩次；維持治療階段哺乳期婦女改用華法林，經(jīng)過重疊期直至INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)在目標(biāo)范圍內(nèi)，持續(xù)抗凝治療至少3個月，產(chǎn)后至少6周。

RSA（反復(fù)自然流產(chǎn)）的治療主要是根據(jù)病因進(jìn)行針對性開展，LMWH在RSA患者治療中可貫穿妊娠期始終。其使用可從早孕期/備孕期開始，有應(yīng)用指征的患者可在血β-hCG診斷妊娠或者B超確定宮內(nèi)妊娠后開始用藥，可用藥至產(chǎn)后6-12周或更長時間。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA，使用LMWH治療能明顯提高再次妊娠的活產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局。

妊娠期或產(chǎn)后用藥的安全性

藥物可通過母體血流進(jìn)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但某些藥物會影響胎兒的正常發(fā)育，甚至造成先天畸形。特別是在妊娠早期，該時期是胚胎各器官和臟器的分化時期，藥物致畸最容易在此階段發(fā)生，如用藥不當(dāng)、劑量過大、用藥時間過長，對孕婦、胎兒、新生兒均可產(chǎn)生不良影響。因此，在妊娠各期應(yīng)合理選擇用藥，適時適量用藥，提高妊娠期用藥安全性警戒。

LMWH屬于美國食品與藥品管理局（FDA）認(rèn)證的妊娠期B類藥物（B類藥物是指，動物實驗數(shù)據(jù)表明對胚胎發(fā)育沒有危害，但并沒有進(jìn)行設(shè)對照組的妊娠婦女研究，或動物實驗數(shù)據(jù)表明對胚胎發(fā)育有不良影響，但在進(jìn)行設(shè)對照組的妊娠婦女研究未能證明對胚胎有危害。僅在有明確指征時慎用。）。目前一致觀點認(rèn)為：妊娠期暴露預(yù)防或治療劑量的LMWH對于母、胎是安全的。

LMWH具有高效抗凝作用，且不良反應(yīng)小，安全性高。常見不良反應(yīng)報告有出血、過敏、轉(zhuǎn)氨酶升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙癢、蕁麻疹等，但多數(shù)癥狀較輕，不影響治療，罕見有超敏反應(yīng)和HIT（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）的報道。對于有少量陰道出血的孕婦，應(yīng)用LMWH并不增加陰道出血量；未見有骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生和致畸的報道。同時，LMWH不能通過胎盤屏障，故不會增加胎兒出血事件的發(fā)生，LMWH也不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。

2019年一項最新研究證實：妊娠期和產(chǎn)褥期使用LMWH抗凝治療有效且耐受性良好。指南及文獻(xiàn)綜述也指出妊娠期和產(chǎn)后應(yīng)用LMWH的安全性均較好。此外，有研究顯示，孕期使用LMWH對母體和胎兒安全性好，不良事件小，其常見的不良反應(yīng)多數(shù)癥狀較輕，不影響治療。還有研究指出，達(dá)肝素鈉出血風(fēng)險低，不良事件少，妊娠長期預(yù)防性使用不影響患者骨密度（BMD）。

二、妊娠期使用LMWH的監(jiān)測

《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》指出，妊娠期使用LMWH應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。其監(jiān)測主要集中在LMWH可能引起的出血事件、凝血功能以及肝腎功能是否受損等方面。尤其是對于體質(zhì)量過高或過低、腎功能不全、有出血傾向等患者，應(yīng)用常規(guī)劑量LMWH有可能因劑量不足影響療效，或劑量相對過大增加出血風(fēng)險。因此對于這些特殊人群使用LMWH需要加強(qiáng)安全性監(jiān)測。

共識認(rèn)為LMWH一般不需反復(fù)監(jiān)測Xa因子，對于特殊人群需要加強(qiáng)安全性監(jiān)測。具體為預(yù)防及治療劑量的LMWH中無需常規(guī)監(jiān)測抗Xa因子，極度肥胖或體重低于正常的患者建議監(jiān)測凝血因子Xa活性，根據(jù)凝血因子Xa活性調(diào)整LMWH用量，避免劑量不足或過量。特殊人群需要加強(qiáng)安全性監(jiān)測，包括：有出血傾向、體質(zhì)量過高或過低的患者。

對于出血癥狀的監(jiān)測，要觀察用藥過程中患者的癥狀，如鼻衄、牙齦出血、皮膚黏膜出血。對于凝血功能的檢查，涉及到APTT（部分凝血活酶時間）、PT（凝血酶原時間）、血小板聚集率、D-2聚體、血栓彈力圖，應(yīng)至少每2-4周檢查1次。對于肝腎功能的監(jiān)測，肝腎功能損害者需減少劑量甚至?xí)和Ｓ盟?，?dāng)肌酐清除率<30mL/min，建議選擇相對分子質(zhì)量較大的LMWH，同時定期監(jiān)測抗凝血因子Xa活性，應(yīng)至少每1-2月檢查1次。這其中，對植入MHV（機(jī)械人工心臟瓣膜）的孕婦監(jiān)測抗Xa因子活性尤為重要。

合并PTS的RSA患者應(yīng)同步監(jiān)測PTS相關(guān)指標(biāo)，常用于檢測PTS的指標(biāo)包括凝血相關(guān)檢查如凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原及D-二聚體，相關(guān)自身抗體如抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體、狼瘡抗凝物（LA）、同型半胱氨酸（Hcy）。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以進(jìn)行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測。

由于LMWH對血小板聚集影響小，臨床上很少需要監(jiān)測血小板數(shù)值，罕見可能引起HIT。HIT一般出現(xiàn)在給藥后5-21天，建議用藥1周、2周檢測血小板計數(shù)，如檢測到血小板數(shù)量較給藥前下降>1/3，要警惕HIT的可能。

LMWH療程結(jié)束后也應(yīng)對產(chǎn)婦進(jìn)行監(jiān)測和評估，在每個療程結(jié)束后接受B型超聲產(chǎn)檢及相關(guān)血液化驗，評估產(chǎn)婦以下指標(biāo)：血脂水平、凝血功能、血栓是否形成、血壓、產(chǎn)婦超聲心動圖、胎心率、羊水指數(shù)、產(chǎn)婦圍產(chǎn)期并發(fā)癥、新生兒疾病的發(fā)生情況等。在臨床實踐中，使用LMWH后反映高凝或纖溶降低的血液學(xué)指標(biāo)有所改善，各項檢查提示胎兒發(fā)育正常、臍帶血流動力學(xué)正?；蛱ケP功能正常等可作為LMWH治療有效的初步證據(jù)。

三、LMWH的不良反應(yīng)處理

LMWH對母體的不良反應(yīng)較少見，常見的有出血、過敏、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高及骨質(zhì)疏松等，大致分為以下幾類：

1.皮下注射部位損害

表現(xiàn)為皮膚瘀斑、針眼滲血、血腫、硬結(jié)、壞死等?？赡艿脑蛴校哼m應(yīng)證或用量掌握不良；注射方法不正確；注射部位和間距不當(dāng)；按壓的力度及時間差異。

應(yīng)對方式：注意適應(yīng)證，用藥劑量個體化；正確選擇注射部位；掌握注射深度與角度；皮褶頂部垂直進(jìn)針、緩慢注射；適當(dāng)加壓和規(guī)律輪換間隔注射；不需處理（除非皮膚壞死）或局部冷、熱敷。

2.出血傾向

發(fā)生率為1.5%-20%，表現(xiàn)為鼻血、牙齦出血、陰道出血、血尿、便血、腹腔內(nèi)或腹膜后出血、其他穿刺部位（椎管等）、手術(shù)部位出血、顱內(nèi)出血等。對于產(chǎn)后出血，分娩前至少停藥12小時可以有效預(yù)防產(chǎn)后出血。對此，應(yīng)注意監(jiān)測出血征象，如抗Xa因子、血小板（計數(shù)、聚集功能）以及其他凝血指標(biāo)（APTT、TT、PT、INR、D-二聚體）。

應(yīng)對方式：減量或停藥；止血、對癥治療；補(bǔ)充全血/血漿；魚精蛋白。

3.肝功能異常

表現(xiàn)為ALT、AST升高（2%-5%），或伴ALP、LDH升高。發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與藥物主要在肝臟代謝和補(bǔ)體介導(dǎo)免疫攻擊有關(guān)。注意與其他藥物的協(xié)同作用，如孕酮，可能增加對肝功能的損害。因此使用時要注意監(jiān)測肝功能，可使用護(hù)肝藥，必要時減藥或停藥。

4.骨質(zhì)疏松

一項動物研究指出，UFH降低骨形成和增加骨吸收，LMWH只降低骨質(zhì)形成，骨質(zhì)丟失更少(Rajgopal R Thromb Res, 2008)。一項多中心多民族隨機(jī)試驗指出，孕期長期應(yīng)用預(yù)防量LMWH與骨礦密度顯著降低無相關(guān)關(guān)系(Le Templier G. Curr Opin Pulm Med, 2008)。相關(guān)系統(tǒng)回顧顯示，LMWH導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險顯著低于UFH，但是缺乏良好設(shè)計的大型臨床研究結(jié)果的支持，尚不能得出安全的結(jié)論(Lefkou E Lupus. 2010)。另有一項研究指出，應(yīng)用LMWH的患者骨丟失與妊娠相關(guān)的生理性骨質(zhì)丟失之間無顯著差異(Khalifa P Therapie, 2013)。對于其預(yù)防，可在使用肝素期間應(yīng)每天補(bǔ)充1-2g鈣和1500U的vitD(Deruelle P Curr Opin Obstet Gynecol, 2007)。

5.血小板減少癥

免疫介導(dǎo)的HIT發(fā)生率為1-3%，非免疫介導(dǎo)的HAT發(fā)生率近10%。對其處理可使用磺達(dá)肝素替代，出現(xiàn)HIT時應(yīng)當(dāng)停藥。

6.過敏反應(yīng)及其他

發(fā)生率低，可能表現(xiàn)為局部或全身過敏反應(yīng)，如斑疹、丘疹、伴輕度瘙癢?？赏ㄟ^停藥、換藥、抗過敏、對癥治療來應(yīng)對。此外，還要注意過敏性結(jié)膜炎與高血鉀患者的處理。

7.減量或停藥指征

部分學(xué)者認(rèn)為D-二聚體降至0.3-0.4mg/L，APTT延長>1.5倍，血小板低于原值的30-50%嚴(yán)重過敏與出血可作為LMWH減量或停藥的指征。

四、總結(jié)

LMWH屬于妊娠期B類藥物，妊娠期及哺乳期使用較為安全，對于有出血傾向、體質(zhì)量過高或過低的特殊人群，需要抗Xa因子監(jiān)測，尤其是植入MHV的孕婦。用藥過程中，要注意對不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理，認(rèn)識減藥/停藥的指征，療程結(jié)束后也應(yīng)對產(chǎn)婦進(jìn)行監(jiān)測和評估，確保其生命健康與安全。

參考文獻(xiàn)

1. 低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識編寫組. 中華生殖與避孕雜志. 2018; 38(9):701-708.

2. Linnemann B et al. Vasa. 2016; 45(2):103-18.

3. 歐玉華 等. 中國計劃生育和婦產(chǎn)科. 2017; 9(10):10-15.

4. 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志. 2016; 51(1):3-9.

5. De Sancho MT et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012 Dec; 23(8):751-5.

6. 房嫣 等. 中國藥師. 2016; 19(3):527-529.

7. Thromb J. 2019 Dec 4; 1723. Doi 10.1186s12959-019-0213-9. eClollection 2019.

8. Lu E et al. Obstet Gynecol Surv. 2017 Dec; 72(12):721-729.

9. Galambosi PJ et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Aug; 163(2):154-9.

10. Greer IA et al. Blood. 2005 Jul 15; 106(2):401-7.

11. De Sancho MT et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012 Dec; 23(8):751-5.

12. J Obstet Gynaecol. 2019 May; 39(4):439-450.

13. Rodger MA et al. J Thromb Haemost. 2007 Aug; 5(8):1600-6.

14. T. Baglin et al. British Society for Haematology. 133:19-34.

15. Hutt Centeno E et al. Cleve Clin J Med. 2019 Jun; 86(6):417-425.

16. Arachchillage DRJ et al. Semin Thromb Hemost. 2019 Feb; 45(1):50-60.

17. 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組. 中華婦產(chǎn)科雜志. 2016; 51(1):3-9.

18. 蔣蕾 等. 中國臨床醫(yī)生雜志. 2019; 47(2):152-154.

19. 國家藥典委員會. 臨床用藥須知. 2005.

【專家簡介】張建平，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任、產(chǎn)科主任，兼任世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會會長、中華婦產(chǎn)科學(xué)會產(chǎn)科學(xué)組成員、中國優(yōu)生科學(xué)學(xué)會常務(wù)理事，還擔(dān)任中華產(chǎn)科急診電子雜志副主編、中華婦產(chǎn)科雜志等十余本雜志編委。主要研究領(lǐng)域為生殖免疫學(xué)和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)，尤其致力于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、試管嬰兒多次失敗及不明原因不孕的研究和診療工作。

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