一、PTS與RSA患者不良結(jié)局的相關(guān)性

1.PTS的定義及分類

定義：血栓前狀態(tài)（PTS）是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程，有易導致血栓形成的多種血液學改變。

分類：根據(jù)發(fā)病原因，PTS可分為遺傳性和獲得性兩類。

（1）遺傳性PTS指所有先天性抗凝血因子或纖溶活性缺陷而導致易于血栓形成的一類疾病。包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）缺陷癥、凝血因子V Leiden突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥（HHCY）、凝血酶原基因突變等。

（2）獲得性PTS和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）關(guān)系更為密切，有抗磷脂綜合征（APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。但其中最常見的是由抗磷脂抗體（APL）引起的抗磷脂綜合征（APS）。

2.PTS導致RSA的發(fā)病機制

PTS嚴重者可發(fā)生全身血管血栓形成，導致器官功能障礙，如發(fā)生在妊娠期則導致子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發(fā)性胎盤梗死灶，導致子宮-胎盤循環(huán)血流灌注不良，增加RSA和胎死宮內(nèi)的危險。PTS導致RSA的證據(jù)等級為Ⅰ級。

PTS引起自然流產(chǎn)的發(fā)病機制可能是血栓前高凝狀態(tài)引起子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，進而造成局部微血栓，甚至胎盤梗死使胎盤血供下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終結(jié)局就是胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)。

（1）PTS顯著增加RSA風險

遺傳性PTS主要有凝血因子V Leiden突變、凝血酶原基因突變等類型。首先，凝血因子V Leiden無論是純合子突變還是雜合子突變，與流產(chǎn)風險均有高相關(guān)性，尤其純合子突變；其次，凝血酶原基因突變與早中期以及復(fù)發(fā)性早期流產(chǎn)，尤其與非復(fù)發(fā)性中期流產(chǎn)具有高相關(guān)性。而抗凝血酶缺陷癥和早中期以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等相關(guān)性不高。蛋白C和蛋白S缺陷癥主要和早中期流產(chǎn)相關(guān)性高，但和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)無較大相關(guān)性，如表1所示。

（2）PTS與流產(chǎn)及其他妊娠期并發(fā)癥/不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

如表2所示，遺傳性PTS除了與流產(chǎn)有相關(guān)性，和其他妊娠并發(fā)癥也有一定聯(lián)系，比如先兆子癇、胎盤早剝以及宮內(nèi)胎死等。而獲得性PTS，尤其抗心磷脂抗體陽性和各階段流產(chǎn)以及妊娠并發(fā)癥都有相關(guān)性。同樣，如表3所示，PTS病因和流產(chǎn)以及不良妊娠結(jié)局都有一定相關(guān)性，尤其獲得性PTS，也就是抗磷脂綜合征和流產(chǎn)、宮內(nèi)胎死、先兆子癇、胎盤早剝都表現(xiàn)出明顯相關(guān)性，所以臨床上一定要重視獲得性PTS。

二、遺傳性PTS的RSA患者診斷、檢測以及抗凝治療

1.PTS對RSA的診斷有重要價值

血栓前狀態(tài)是早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)尤其胚胎停止發(fā)育或胎死宮內(nèi)的主要原因之一。臨床上尤其要注意12周后胎死宮內(nèi)，但胎兒染色體無異常，此時需要重視是否存在PTS。

2.遺傳性PTS檢測的方法

（1）2018版《ACOG妊娠期遺傳性易栓癥指南》推薦的檢測方法如下表4所示：

基于各指南的綜合推薦，由于目前檢測方法的準確性問題以及檢測對治療無較大幫助，所以對于RSA或妊娠并發(fā)癥晚期患者，除臨床試驗外無需行遺傳性PTS檢測，即使發(fā)現(xiàn)遺傳性血栓形成性缺陷，血栓形成性標志物的存在通常也不能表明在妊娠期間需要進行其他治療。但對一些復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者無明確致病原因情況下，還是建議進行遺傳性PTS檢測，也許能夠發(fā)現(xiàn)異常，以便給予相應(yīng)治療，這對總結(jié)臨床診療經(jīng)驗具有較大幫助。

（2）中國共識關(guān)于合并PTS的RSA患者的診斷和檢測推薦

根據(jù)2016版《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》，存在PTS的患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學檢查也沒有明確的診斷標準，指南推薦常用于檢測PTS的指標包括：

·凝血相關(guān)檢查（凝血相關(guān)檢查對胎盤絨毛微血栓引起的凝血功能異常檢測存在局限性）：凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原及D-二聚體。

·相關(guān)自身抗體：抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體、狼瘡抗凝物（LA）。

·同型半胱氨酸（Hcy）。

·有條件的醫(yī)療機構(gòu)還可以進行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ等血栓前狀態(tài)標志物的檢測。

（3）合并PTS的RSA未孕患者D-二聚體水平檢測

D-Dimer（D-二聚體）是交聯(lián)纖維蛋白（Fb）特異的降解產(chǎn)物，它的生成或增高反映了凝血和纖維系統(tǒng)的激活，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物之一。因此，D-二聚體水平越高，RSA的可能性越大，所以D-二聚體可用于篩查RAS未孕患者是否存在PTS，最佳篩查界值為233.50ug/L（AUC=0.636）。

2010年7月，發(fā)表在中山大學學報（醫(yī)學科學版）的《血栓前狀態(tài)標志物F1+2、TAT、AT-Ⅲ、D-Dimer對早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測價值》研究納入103例早期RSA未孕患者和103例早期RSA早孕患者，以往自然流產(chǎn)次數(shù)2-6次，隨著流產(chǎn)次數(shù)增多，血液中D-二聚體水平升高，3組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0167）（如上圖所示）。但臨床上由于D-二聚體的影響因子很多，僅依據(jù)D-二聚體判斷PTS是不充分的，如果復(fù)發(fā)性流產(chǎn)無明顯原因，可注意D-二聚體變化。

3.合并PTS的RSA患者首選LMWH（低分子肝素）治療

根據(jù)《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識（2018）》，推薦合并PTS的RSA患者首選LMWH治療，給藥方案如下：

·無VTE（靜脈血栓栓塞癥）或近期無VTE表現(xiàn)：建議給予預(yù)防劑量LMWH（比如法安明1次/日），從確診妊娠開始，持續(xù)整個孕期（分娩前24-48h停藥），分娩后12-24h繼續(xù)給藥至少產(chǎn)后2周；

·有VTE史或有VTE家族史：建議繼續(xù)治療劑量LMWH（比如法安明2次/日），從確診妊娠開始（從備孕前開始更佳）用藥，持續(xù)整個孕期（分娩前24-48h停藥），分娩后12-24h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后6周；

·近期有VTE表現(xiàn)但未妊娠：建議血管外科、心胸外科等相關(guān)學科治療，治愈后6個月方可再次妊娠；

·妊娠期間發(fā)生VTE：建議使用治療劑量的LMWH，并根據(jù)血栓形成部位與血管外科、心胸外科等相關(guān)學科共同管理，給藥至少至產(chǎn)后6-12周或更長時間（根據(jù)血栓情況決定）。注意產(chǎn)后和外科共同管理，決定用藥時長。

·無VTE史或近期無VTE表現(xiàn)，但妊娠期間血漿D-二聚體水平明顯增加：可根據(jù)D-二聚體適當調(diào)整LMWH的使用劑量。

（1）LMWH顯著降低患者D-二聚體水平

一項前瞻性觀察研究納入2011年3月至2014年3月期間在上海仁濟醫(yī)院的RSA（≥2次既往自然流產(chǎn)）患者作為觀察組，無RSA病史的患者作為對照組，原因不明的RSA和血小板聚集增加的患者接受小劑量阿司匹林，而D-二聚體升高（＞0.75ug/mL）的患者接受LMWH，在妊娠期間監(jiān)測D-二聚體水平。

研究結(jié)果顯示，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠后的D-二聚體水平明顯高于妊娠前，但D-二聚體升高的患者使用LMWH后，D-二聚體水平從1.4ug/mL降低到0.76ug/mL。所以研究表明孕期D-二聚體水平明顯升高，LMWH治療有效。

（2）LMWH顯著降低遺傳性PTS患者妊娠并發(fā)癥的復(fù)發(fā)

一項回顧性研究納入116例凝血因子V Leiden或因子Ⅱ基因突變，或蛋白S或蛋白C缺陷癥患者，既往重度先兆子癇或FGR≤5%，或重度胎盤早剝或死胎＞20周史。隨機分為2組：研究組87例患者妊娠第5-15周給予LMWH治療，對照組29例患者無治療。

研究結(jié)果顯示，經(jīng)過LMWH治療，PTS患者重度先兆子癇、FGR發(fā)生率均顯著降低，總體不良妊娠結(jié)局從55%降低至7%。

（3）LMWH顯著改善傳統(tǒng)和新型遺傳性PTS患者妊娠結(jié)局

一項研究納入50例有遺傳性血栓形成傾向以及既往有過不良妊娠結(jié)局的患者（包括早產(chǎn)、胎兒生長受限、先兆子癇、子宮內(nèi)胎兒死亡、胎盤早剝和深靜脈血栓形成），將入組人群分為傳統(tǒng)PTS組（N=26例）和新型PTS組（N=24例），傳統(tǒng)PTS指原先發(fā)現(xiàn)的PTS狀態(tài)，包括FVL突變、凝血酶原G20210A的突變和抗凝血酶、蛋白S、蛋白C的缺乏。新型PTS包括亞甲基四氫葉酸還原酶、纖維酶原激活物抑制劑-1和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性。研究結(jié)果表明LMWH顯著改善傳統(tǒng)和新型遺傳性PTS患者妊娠結(jié)局，包括胎死宮內(nèi)、胎兒生長受限等。

（4）LMWH改善合并PTS的RSA患者的圍產(chǎn)期結(jié)局

一項回顧性研究納入70例有遺傳性血栓形成傾向患者，將研究人群分為LMWH治療組（N=57例）和未接收治療組（N=13例）。研究結(jié)果顯示，未接受治療組和治療組相比，預(yù)后好的患者從53.8%提高至82.5%、宮內(nèi)生長受限發(fā)生率從15.4%降低至10.5%、流產(chǎn)發(fā)生率從30.8%降低至1.8%，研究表明與未接受治療相比，進行LMWH治療的有遺傳性血栓形成傾向患者在圍產(chǎn)期的結(jié)局顯著更好。

（5）LMWH提高RSA患者的活產(chǎn)率顯著優(yōu)于阿司匹林（2倍以上）

一項薈萃分析共納入19個試驗，涉及2391例有或無PTS的患者，包含543例APS患者。低分子肝素、肝素、阿司匹林改善RSA患者的活產(chǎn)率結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比阿司匹林，低分子肝素治療的活產(chǎn)率顯著提高，網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示提高2.11倍，配對結(jié)果顯示提高2.07倍。所以，遺傳性PTS患者單純用低分子肝素比阿司匹林更有優(yōu)勢。

三、獲得性PTS的RSA患者抗凝治療

1.基線時D-二聚體水平升高以及持續(xù)異常的伴APS的RSA患者，LMWH+LDA的活產(chǎn)率顯著高于單藥LDA

一項單中心醫(yī)院接受治療的1096例RPL伴APS患者，隨機分為兩組，A組每天接受75mg LDA，B組每天75mg LDA+LMWH皮下注射4100u，評估兩組血漿D-二聚體水平和活產(chǎn)率。

結(jié)果顯示，對于基線D-二聚體水平升高的APS婦女，LDA+LMWH組的活產(chǎn)率高于LDA單獨組(92.71%vs61.68%，P＜0.0001)；但兩組正常D-二聚體水平的婦女之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(87.08%vs83.76%，P = 0.48)。在所有采血點檢測D-二聚體水平均正常的婦女與D-二聚體持續(xù)異常或治療后仍增加的患者相比具有最高的活產(chǎn)率(92.88%，P＜0.001)。所以研究表明LDA和LMWH聯(lián)合治療并不是對所有APS婦女都是必要的，但已證明對D-二聚體水平升高的婦女是有益的。

2.LMWH+LDA治療合并APS的RSA患者，活產(chǎn)率達93%

一項回顧性研究納入60例合并APS的RSA患者，從孕6-8周確定宮內(nèi)妊娠開始給予皮下注射LMWH 40mg qd，同時口服阿司匹林75mg qd治療，直至妊娠35-37周。研究結(jié)果顯示，LMWH+LDA治療合并APS的RSA患者，活產(chǎn)率達93%。其中75%患者足月產(chǎn)、18%早產(chǎn)、7%患者出現(xiàn)早期流產(chǎn)，無大出血并發(fā)癥。

3.與小劑量阿司匹林單藥治療相比，LMWH+LDA治療合并APS的RSA患者時活產(chǎn)率更高、流產(chǎn)率更低、胎兒出生體重更優(yōu)、先兆子癇發(fā)生率更低

一項前瞻性、非隨機研究納入70例合并APS的RSA患者，隨機分為小劑量阿司匹林單藥組（N=23，口服81 mg/d）和LMWH+LDA組（N=47，LMWH 40 mg/d+阿司匹林81 mg/d），研究結(jié)果顯示，合并APS的RSA患者LMWH+LDA治療活產(chǎn)率顯著高于阿司匹林單藥（91% vs 65%），流產(chǎn)率更低（9% vs 35%）、孕周更高（37.86% vs 36.13%）、出生體重更優(yōu)（3252g vs 2907g）、先兆子癇發(fā)生率更低（7% vs 40%）。盡管相關(guān)報道說法不一，但個人認為合并典型APS的RSA患者最好使用LMWH+LDA聯(lián)合治療；若非典型非標準APS的RSA患者，可以阿司匹林單藥治療或LMWH+LDA聯(lián)合治療，若是遺傳性血栓前狀態(tài)，單用LMWH即可。

4.LMWH改善APS患者妊娠結(jié)局與清除抗體的功能均顯著優(yōu)于阿司匹林+波尼松

一項低分子肝素對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體陽性孕婦治療的Mete分析共納入282例患者，其中LMWH（試驗組）141例，阿司匹林聯(lián)合波尼松（對照組）141例。結(jié)果顯示，試驗組活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率以及抗體清除率都顯著高于對照組。

5.早期使用LMWH治療合并APS的RSA患者，持續(xù)妊娠的患者比例高，早期妊娠流產(chǎn)的患者比例低

一項隨機對照研究納入286例產(chǎn)科APS婦女，根據(jù)妊娠試驗陽性的記錄，將所有參與者隨機分為兩組，最終納入數(shù)據(jù)分析有94例，分為兩組，早期LMWH治療組（在妊娠的第五周，N=48例），晚期LMWH治療組（在妊娠的第七周，N=46例），兩組皮下注射LMWH（依諾肝素）的劑量均為40mg/天，治療一直持續(xù)到妊娠結(jié)束。主要結(jié)局指標是持續(xù)妊娠率，次要結(jié)局指標包括胎兒流失、活產(chǎn)率、妊娠34周前的早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限和先天性胎兒畸形發(fā)生率。結(jié)局表明，低分子肝素治療對合并APS的RSA患者是有效且顯著的。

6.高危APS婦女妊娠期間使用阿司匹林和/或LMWH均未增加出血的風險，安全性好

一項國際性多中心研究納入兩個患者隊列，分別是回顧性法國隊列和前瞻性美國隊列（PROMISSE研究），共204例患者，總計264次妊娠史（血栓形成史46%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡23%）。對于單純產(chǎn)科APS，用阿司匹林和/或預(yù)防性劑量LMWH；對于血栓形成史患者，用阿司匹林和/或治療劑量LMWH。結(jié)果顯示，輕微陰道出血事件發(fā)生率很低，且LMWH和阿司匹林單獨或者聯(lián)合治療出血風險都很低，即便在給藥與分娩之間間隔很短情況下。

總之，APS是一種以反復(fù)病態(tài)妊娠和/或動脈或靜脈血栓形成為主要表現(xiàn)的疾病，病因機制復(fù)雜，可引起多種不良妊娠結(jié)局。典型的APS患者主要內(nèi)外科多見，以動靜脈栓塞為主，抗體滴度較高。但生殖和產(chǎn)科多見非典型APS病例，也就是生殖和產(chǎn)科APS患者發(fā)生動靜脈栓塞較少，主要發(fā)生胎盤微血栓，低滴度抗磷脂抗體陽性較多，中高滴度陽性相對較少，那以內(nèi)外科標準診斷容易出現(xiàn)漏診，所以近年來國外專家提出非標準或產(chǎn)科APS概念，國內(nèi)專家也在編寫相關(guān)共識，也就是說我們要注意產(chǎn)科APS的特殊表現(xiàn)。

伴有APS的RSA核心治療是抗凝和抗血小板治療，LMWH用于APS的妊娠期患者，能夠改善其妊娠相關(guān)不良結(jié)局，提高活產(chǎn)率。但APS分為原發(fā)和繼發(fā)性，兩者治療方式不太一同。原發(fā)性APS就是抗磷脂抗體陽性，出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但沒有合并風濕免疫等其他疾病，這類患者只需抗凝治療，不過要注意，對于原發(fā)性APS，如果抗體滴度較高或者多個抗體陽性或經(jīng)過標準抗凝治療，患者仍然出現(xiàn)胚胎丟失，抗凝治療同時必須加用免疫抑制劑。繼發(fā)性APS除了抗磷脂抗體陽性，出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)之外，還合并風濕免疫等疾病，尤其紅斑狼瘡等，這些患者的治療除了用抗凝治療，還要加用免疫抑制劑。

綜上所述，PTS會引起凝血功能異常增高和纖溶功能的降低形成高凝狀態(tài)，最終導致胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)，但合理應(yīng)用低分子肝素和阿司匹林等抗凝藥物能有效改善此類患者的母胎結(jié)局，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中發(fā)揮重要作用。

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【專家簡介】張建平，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任、產(chǎn)科主任，兼任世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會圍產(chǎn)醫(yī)學專業(yè)委員會會長、中華婦產(chǎn)科學會產(chǎn)科學組成員、中國優(yōu)生科學學會常務(wù)理事，還擔任中華產(chǎn)科急診電子雜志副主編、中華婦產(chǎn)科雜志等十余本雜志編委。主要研究領(lǐng)域為生殖免疫學和圍產(chǎn)醫(yī)學，尤其致力于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、試管嬰兒多次失敗及不明原因不孕的研究和診療工作。

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