一、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

定義

對(duì)于RSA的定義，國(guó)內(nèi)外尚未完全達(dá)成一致。中華醫(yī)學(xué)會(huì)（CMA）將其定義為3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失；美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）定義為2次或2次以上的妊娠失敗；英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）則定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在24周之前的胎兒丟失。雖然幾種定義中流產(chǎn)次數(shù)或妊娠周數(shù)規(guī)定不同，但連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)引起重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次流產(chǎn)者相近。

流行病學(xué)

有研究顯示，中國(guó)35-45歲女性自然流產(chǎn)的發(fā)生率為6-14%，2012年ASRM發(fā)布的指南《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的評(píng)估和治療專(zhuān)家意見(jiàn)》顯示，生育期婦女中RSA的發(fā)病率約為1-4%，但多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生于早期，患者可能未曾察覺(jué)，以及其他種種原因?qū)е逻@些數(shù)據(jù)較實(shí)際情況偏低。ASRM發(fā)布的該指南中還提到，流產(chǎn)次數(shù)會(huì)影響RSA患者的妊娠活產(chǎn)率——流產(chǎn)次數(shù)越多，RSA患者再次妊娠后活產(chǎn)≥1個(gè)的比例越低。一項(xiàng)中國(guó)的研究也指出，RSA病史會(huì)增加產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，如胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥，包括先兆子癇晚期發(fā)作、羊水過(guò)少、胎兒生長(zhǎng)受限早期發(fā)作等。也有研究指出，RSA患者往往更容易產(chǎn)生高度焦慮，存在廣泛的功能殘疾，嚴(yán)重影響女性的身心健康與家庭幸福。

二、RSA的病因分析

RSA的病因十分復(fù)雜，是多方面因素共同作用的結(jié)果，已被科學(xué)共識(shí)證實(shí)的已知病因包括遺傳因素、解剖結(jié)構(gòu)異常、血栓前狀態(tài)、感染因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、其他不良因素（環(huán)境因素、心理因素等）以及流行病學(xué)因素（年齡及肥胖）。其中，胚胎染色體異常是RSA最常見(jiàn)的原因。

此外，妊娠不同時(shí)期的RSA，其病因也有所不同。妊娠12周以前的早期流產(chǎn)主要受遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂與血栓前狀態(tài)（PTS）的影響。妊娠12周-28周的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者主要受血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤(pán)異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）等因素的影響。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者往往是子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致。若宮口開(kāi)大之前或胎膜破裂之前沒(méi)有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機(jī)能不全；若先有宮縮，其后出現(xiàn)宮口開(kāi)大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤(pán)后血腫或胎盤(pán)剝離等。

以下將對(duì)RSA的常見(jiàn)病因做具體分析。

1、血栓前狀態(tài)（PTS）

PTS是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過(guò)程，容易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)改變。

其引起RSA的發(fā)病機(jī)制可能為：PTS引起的高凝狀態(tài)使子宮胎盤(pán)部位血流狀態(tài)改變，形成局部微血栓，甚至胎盤(pán)梗死，或造成胎盤(pán)血供下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終使胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)。PTS嚴(yán)重者可發(fā)生全身血管血栓形成，導(dǎo)致器官功能障礙，如發(fā)生在妊娠期則可導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發(fā)性胎盤(pán)梗死灶，導(dǎo)致子宮-胎盤(pán)循環(huán)血流灌注不良，增加RSA和胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)。

根據(jù)發(fā)病原因，PTS可分為獲得性PTS和遺傳性PTS兩大類(lèi)。

獲得性PTS主要是抗磷脂綜合征（APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等，其中最常見(jiàn)的病因是由抗磷脂抗體（APL）引起的抗磷脂綜合征（APS）。

抗磷脂綜合征（APS）是一種以循環(huán)中APL中-高滴度升高，伴有靜脈或動(dòng)脈血栓形成和/或早期RSA、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（FGR）、死胎、先兆子癇和胎盤(pán)功能不全等不良妊娠結(jié)局以及不孕等臨床表現(xiàn)的綜合征。

由抗磷脂抗體（APL）引起的APS是獲得性PTS最常見(jiàn)的病因，約70%APS患者為女性，好發(fā)于育齡期。目前APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的APL包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（ACA）和抗β2GP-1抗體，與妊娠丟失相關(guān)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)75%，其中LA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值更高。

APS以抗磷脂抗體（APL）為特征，影響血小板、纖維蛋白和凝血因子，以血栓形成為基本表現(xiàn)。其引發(fā)RSA的發(fā)病機(jī)理可能為抗磷脂抗體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂，導(dǎo)致花生四烯酸代謝產(chǎn)物失調(diào)，血小板聚集；與血小板膜磷脂結(jié)合，激活血小板；抑制抗凝血酶-Ⅲ，蛋白C和蛋白S以及β2-GP1抗凝途徑導(dǎo)致高凝狀態(tài)；激活補(bǔ)體，組織受損，組織因子釋出；直接作用于滋養(yǎng)層細(xì)胞膜磷脂抑制其分化成熟，合體滋養(yǎng)細(xì)胞融合障礙，人絨毛膜促性腺激素(hCG)合成下降；細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力下降，子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄障礙，最終導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞受損、凋亡，胚胎著床失敗。

遺傳性PTS指所有先天性抗凝血因子或纖溶活性缺陷而導(dǎo)致易于血栓形成的一類(lèi)疾病，包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ抗ATⅢ）缺陷癥、凝血因子V Leiden突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥（HHCY）、凝血酶原基因突變等。

2、內(nèi)分泌因素

內(nèi)分泌系統(tǒng)的彼此協(xié)調(diào)是胚胎正常成長(zhǎng)發(fā)展的先決條件，其中下丘腦-垂體-卵巢軸任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都有可能導(dǎo)致胎兒的生長(zhǎng)問(wèn)題乃至流產(chǎn)。對(duì)此，RCOG指南中講到多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然PCOS導(dǎo)致RSA的機(jī)制尚不完全明確，可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)。ASRM指南中講到高催乳素血癥與RSA有關(guān)，通過(guò)影響卵母細(xì)胞的發(fā)育，引起黃體功能不全，從而導(dǎo)致RSA的發(fā)生。

3、解剖因素

子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括子宮先天性畸形、宮腔粘連、子宮頸機(jī)能不全、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。

4、免疫因素

生殖免疫研究表明，RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導(dǎo)致流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，分為自身免疫型和同種免疫型。

自身免疫型

組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體（APL）、抗核抗體、抗DNA抗體等。

組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。

同種免疫型

固有免疫紊亂：包括NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹(shù)突狀細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)異常等。

獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T/B淋巴細(xì)胞異常、輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1/Th2細(xì)胞因子異常等。

5、染色體異常因素

主要有夫婦染色體異常與胚胎染色體異常。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專(zhuān)家共識(shí)（2016）中建議，對(duì)有RSA史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無(wú)數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類(lèi)型，以便推斷其RSA概率；同時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢。如果條件允許，建議對(duì)其進(jìn)行流產(chǎn)物行染色體核型分析。

6、感染因素

任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)。陰道生態(tài)失調(diào)是導(dǎo)致感染的主要因素。要注意的是，生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與RSA的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。導(dǎo)致產(chǎn)婦早期流產(chǎn)的病原體包括衣原體、支原體、巨細(xì)胞病毒等。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確。

三、總結(jié)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）會(huì)增加不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響女性身心健康和幸福感。其本質(zhì)上是一種難以治愈的不育癥，是一種病因復(fù)雜、多因素參與的疾病，但是某些病因和作用機(jī)制仍未明確，盡管在醫(yī)療實(shí)踐相當(dāng)發(fā)達(dá)的今天，仍然有近半（50%）的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)難以查明病因，給復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療帶來(lái)了巨大的困難，是治療難以跨越的障礙，有待進(jìn)一步研究。

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【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張建平，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任、產(chǎn)科主任，兼任世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)、中華婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組成員、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，還擔(dān)任中華產(chǎn)科急診電子雜志副主編、中華婦產(chǎn)科雜志等十余本雜志編委。主要研究領(lǐng)域?yàn)樯趁庖邔W(xué)和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)，尤其致力于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、試管嬰兒多次失敗及不明原因不孕的研究和診療工作。