一、高齡不孕相關(guān)概念

高齡不孕尚無標(biāo)準(zhǔn)定義，目前普遍接受的觀點(diǎn)是年齡≥35 歲不能妊娠稱高齡不孕。在臨床工作中，對高齡不孕女性，不僅要做好助孕，還要注重知情選擇，讓這些女性對自身情況有充分的了解，進(jìn)行孕前檢查和保健，積極配合醫(yī)生的治療，從而提高受孕率，也有利于母嬰預(yù)后。

二、高齡女性生殖生理特點(diǎn)

了解高齡女性的生殖生理特點(diǎn)有助于高齡不孕女性的助孕治療。

1.卵巢儲備功能下降

卵巢中的生殖細(xì)胞無法再生，生殖細(xì)胞數(shù)量決定生殖潛能和生育期限，隨著年齡的增長，生殖細(xì)胞不斷消耗，早在胎兒時(shí)期，妊娠20周左右，女性體內(nèi)大約有600-700萬卵原細(xì)胞，此后數(shù)目逐漸減少；青春期，總數(shù)降至30萬個(gè)；生育期內(nèi)，僅有400-500個(gè)成熟的卵母細(xì)胞排出，絕大部分卵母細(xì)胞凋亡或閉鎖。高齡女性面臨卵巢儲備功能下降風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為卵母細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，因此，高齡女性不孕發(fā)生率升高。

2.輸卵管因素

隨著年齡增長，盆腔炎癥發(fā)生率升高，輸卵管積水、阻塞等都是造成不孕的原因。

3.子宮因素

子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率都隨著年齡增長而升高，都會引起子宮內(nèi)膜容受性下降，從而導(dǎo)致不孕，也會帶來不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥。

三、IVF-ET成為高齡不孕的重要選擇

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，體外受精-胚胎移植成為高齡不孕女性助孕方式之一，臨床上兼顧促排卵方案和子宮內(nèi)膜容受性是臨床醫(yī)生所關(guān)注的，對于如何選擇合適的個(gè)體化促排方案，要做好以下幾步：

1.卵巢功能評估

卵巢儲備功能評估是制定促排卵方案的基礎(chǔ)，目前，臨床上常見評估指標(biāo)包括年齡、生化指標(biāo)（基礎(chǔ)性激素檢查、AMH、INH-B等）、超聲檢查（卵巢體積、血流、竇卵泡計(jì)數(shù)）、卵巢刺激實(shí)驗(yàn)（CCCT、GAST）。

年齡：反映卵巢儲備的重要指標(biāo)，隨著年齡增加，卵泡數(shù)減少、質(zhì)量降低，一般認(rèn)為，大于35歲的女性卵巢儲備功能下降、對促性腺激素（Gn）的反應(yīng)性下降、生育力下降。臨床上，除了通過年齡，還需其他指標(biāo)綜合判斷卵巢儲備功能。

基礎(chǔ)性激素檢查：包括基礎(chǔ)FSH、LH、E2、睪酮、催乳素和孕酮，一般在月經(jīng)第2-3天抽血檢測。首先，基礎(chǔ)FSH是最常用指標(biāo)，隨著年齡增長而升高，通常認(rèn)為FSH≤10IU/L處于正常范圍；FSH＞10-15IU/L提示可能存在卵巢儲備功能下降；其次，F(xiàn)SH/LH數(shù)值也是常用指標(biāo)，在卵巢功能衰退過程中，F(xiàn)SH升高速度快于LH，一般正常情況下，F(xiàn)SH/LH＜2，如果FSH/LH≥3，提示卵巢儲備功能下降；第三， 基礎(chǔ)E2水平也是評估卵巢儲備功能的指標(biāo)，正常情況下，E2水平在早卵泡期較低，隨著卵泡生長而升高，隨著年齡增長和卵巢功能衰退，E2水平逐漸下降，最終呈現(xiàn)低雌激素狀態(tài)，但在生育力下降的早期，E2往往正?；蜉p度升高，若E2＞80pg/mL預(yù)示卵巢儲備功能下降?；A(chǔ)性激素檢查異常舉例如下圖：

抗苗勒管激素（AMH）與抑制素B（INH-B）：AMH主要由小竇卵泡及竇前卵泡產(chǎn)生，月經(jīng)周期中相對穩(wěn)定，AMH 隨年齡增加而下降, 至絕經(jīng)前和絕經(jīng)期幾乎不能測到，作為卵巢儲備功能的標(biāo)志物，AMH能夠更早、更準(zhǔn)確的判斷卵巢儲備功能。INH-B是反映卵巢儲備功能的標(biāo)志物，隨年齡增加，INH-B逐漸降低，與FSH呈負(fù)相關(guān)，在月經(jīng)周期中會改變。因此，臨床上應(yīng)用AMH指標(biāo)更多。

竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）：月經(jīng)來潮第2-3天，超聲觀察到直徑<10mm的小卵泡數(shù)，是評估卵巢儲備最直觀的指標(biāo)，也是評估卵巢反應(yīng)性的指標(biāo)，優(yōu)于FSH，與AMH評估相當(dāng)，是評價(jià)卵巢儲備與反應(yīng)性的首選指標(biāo)之一。

總之，高齡女性是卵巢儲備下降的高發(fā)人群，主要卵巢儲備特點(diǎn)可以概括如下：AMH和AFC 隨年齡增長而降低或減少、基礎(chǔ)FSH 水平隨年齡增長而增加。

Int J Fertil Steril,2015,8(4):393-398

2.評估卵巢功能與制定促排卵方案

對卵巢儲備功能的充分了解，有利于制定個(gè)體化促排卵方案，提高助孕成功率。在促排用藥前，首先要對AFC和AMH進(jìn)行評估，AFC＜5-7，AMH＜0.5-1.1ng/mL，考慮為可能存在卵巢低反應(yīng)，根據(jù)患者特點(diǎn)選擇相應(yīng)方案；而AFC＞15、AMH＞3.5ng/mL，可能存在高反應(yīng)，在治療中要注意Gn用藥劑量以及并發(fā)癥的控制，預(yù)防卵巢過度刺激綜合征。

四、高齡女性助孕策略

高齡不孕女性要做好孕前咨詢與孕前體檢，排除基礎(chǔ)疾病，補(bǔ)充維生素、葉酸，改變不良生活習(xí)慣，遠(yuǎn)離不良環(huán)境，在最佳狀態(tài)下準(zhǔn)備妊娠。醫(yī)患保持良好溝通，不僅有助于改善患者身體狀況，還能提升醫(yī)患之間的配合度，以便后期治療方案順利進(jìn)行。 

中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會綜合國內(nèi)外大量研究提出以下觀點(diǎn)：高齡女性要好孕前檢查與咨詢，以及營養(yǎng)準(zhǔn)備等各方面工作，盡可能減少妊娠和分娩并發(fā)癥；年齡>35歲，且連續(xù)6個(gè)月或者更短時(shí)間嘗試妊娠失敗者，建議進(jìn)行積極評估和治療；年齡>40歲的患者應(yīng)立即進(jìn)行積極評估和治療。

1.卵巢儲備減退（diminished ovarian reserve, DOR）：是指卵巢產(chǎn)生卵母細(xì)胞的能力減退，表現(xiàn)為卵母細(xì)胞質(zhì)量下降或數(shù)量減少，同時(shí)伴有促性腺激素水平升高。評估指標(biāo)包括AMH＜0.5-1.1ng/mL、月經(jīng)D2-3雙側(cè)卵巢AFC＜5個(gè)、FSH 10-25IU/L。舉例如下：

2.卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response, POR）：是卵巢對促排卵藥物反應(yīng)不良的病理性狀態(tài)，表現(xiàn)為獲卵數(shù)少、HCG日雌激素水平低、臨床妊娠率低等。2011年，ESHRE制定了POR標(biāo)準(zhǔn)（滿足其中兩條即可診斷）：①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險(xiǎn)因素; ②前次IVF周期卵巢低反應(yīng), 常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè); ③卵巢儲備下降(AFC<5-7個(gè)或AMH<0.5-1.1 μg/L)。造成POR因素包括年齡、手術(shù)史、盆腔粘連和肥胖等，所以在促排卵前保持合適的體重，BMI不超過30。

五、高齡女性促排卵方案

常規(guī)促排卵方案

1. GnRHa長方案：前次月經(jīng)第21天（黃體中期）用GnRHa 0.1mg QD，一般降調(diào)14天，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)（LH<5IU/L，E2<50pg/ml，子宮內(nèi)膜厚度<5mm）后開始促排卵，繼續(xù)用GnRHa維持降調(diào)節(jié)至HCG日。優(yōu)點(diǎn)是可以預(yù)防早發(fā)內(nèi)源性LH峰，使卵泡發(fā)育同步化。局限性是GnRHa可能誘導(dǎo)卵巢低反應(yīng)狀態(tài)，引起外源性Gn增加。因此，在用藥過程中可能出現(xiàn)卵巢過度抑制的狀態(tài)，這時(shí)可以考慮GnRHa減量或暫停。

2. GnRHa短方案、超短方案：主要原理是利用GnRHa的激發(fā)作用，一般在月經(jīng)第2天使用激動劑，第3天開始用Gn促排卵。與長方案相比降調(diào)節(jié)時(shí)間短，在應(yīng)用促排卵藥物時(shí)就開始降調(diào)節(jié)。優(yōu)點(diǎn)是垂體過度抑制減少，還激發(fā)內(nèi)源性FSH分泌，因此Gn用量較少，但臨床結(jié)局并不優(yōu)于長方案。

3.早卵泡期長效GnRHa長方案：卵泡早期（月經(jīng)第2-4天）給予GnRHa 3.75mg進(jìn)行降調(diào)節(jié)，降調(diào)28-42天后根據(jù)FSH、LH、E2水平及卵泡大小給予Gn，至卵泡成熟時(shí)注射HCG，36h后取卵。優(yōu)點(diǎn)是能有效降調(diào)、卵泡發(fā)育的同步化、改善子宮內(nèi)膜容受性、降低盆腔中對胚胎產(chǎn)生毒性作用的炎癥因子濃度、改善盆腔內(nèi)環(huán)境。對于AMH<0.5ng/mL、年齡>40歲的患者，長效GnRHa可能會抑制卵巢功能，一般不考慮用此方案。

4.GnRH拮抗劑方案（GnRH-ant）：在月經(jīng)D2-3開始使用FSH/HMG，GnD6-7起或卵泡直徑達(dá)到13-14mm時(shí)開始加用拮抗劑直至HCG日。優(yōu)點(diǎn)是無垂體抑制作用、能直接有效地抑制早發(fā)LH峰、避免了早卵泡期卵泡募集階段內(nèi)源性FSH和LH的抑制、卵泡發(fā)育的早期更接近于自然。該方案對子宮內(nèi)膜和黃體功能的影響尚不明確，移植后加強(qiáng)黃體支持，以提高受孕成功率。

GnRHa長方案和GnRH-ant方案臨床妊娠率沒有明顯差異，我們需要根據(jù)患者的卵巢功能進(jìn)行個(gè)體化用藥。

非常規(guī)促排卵方案

1.微刺激方案：月經(jīng)D2-5天時(shí)，用克羅米芬（CC）50-100mg QD，5天、來曲唑 2.5-5.0mg QD，5天，加或者不加Gn促排卵。若出現(xiàn)LH升高，選擇性添加GnRH拮抗劑，抑制LH峰。

2.黃體期促排卵方案：主要原理是孕激素可抑制LH峰。優(yōu)質(zhì)卵泡排卵后或孕酮水平上升后繼續(xù)促排卵，然后取卵，促排卵可以應(yīng)用HMG、LE、CC。排卵后1-3d，超聲檢查卵巢內(nèi)有直徑＜8mm的卵泡3個(gè)左右，可嘗試黃體期促排卵，以便獲卵更多。為了防止出血，必要時(shí)加孕激素，扳機(jī)時(shí)可以使用GnRHa或HCG，但此方案要全胚冷凍，不能鮮胚移植。適用于卵巢儲備差或其他促排卵方法無法取得有效胚胎的患者。

3.高孕激素狀態(tài)下促排卵方案（PPOS）：黃體期內(nèi)源性的孕激素可以抑制LH峰，因此，卵巢儲備差或其他促排卵方法無法取得有效胚胎的患者也可以利用外源性孕激素來抑制LH峰，進(jìn)行控制性促排卵。具體方式是經(jīng)周期第2-3天開始口服黃體酮，同時(shí)給予Gn，然后進(jìn)行HCG扳機(jī)。口服黃體酮可以應(yīng)用安宮黃體酮或地曲孕酮等。此方案也要全胚冷凍。

4.改良自然周期方案：自然周期因出現(xiàn)早發(fā)LH峰及提前排卵使周期取消率高，可以適時(shí)添加GnRH拮抗劑和外源性Gn可提高非刺激IVF周期的療效。此種方式減少了提前排卵的發(fā)生率，改善和控制了Gn對卵泡發(fā)育的影響，高齡不孕女性在無其他方式選擇情況下可以選擇改良自然周期方案。

總之，高齡不孕患者選擇促排方案是要注意以下三點(diǎn)，1.結(jié)合卵巢儲備情況和可能出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)的情況選用不同的促排卵方案；2.微刺激方案可能會出現(xiàn)子宮內(nèi)膜薄等情況，會影響內(nèi)膜容受性，對胚胎植入產(chǎn)生不利影響，若行新鮮周期胚胎移植，不作為首選；3.黃體期促排方案和高孕激素狀態(tài)下促排卵方案，不失為這類患者的一種選擇，有機(jī)會獲得良好胚胎，但要注意行全胚冷凍。

六、輔助藥物添加

1.脫氫表雄酮（DHEA）：是一種雄激素，正常成年女性體內(nèi)雄激素含量雖少，但在生殖內(nèi)分泌方面卻發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。2000年發(fā)表在《Hum Reproduction》上的一項(xiàng)個(gè)案研究表明DHEA可以改善POR患者的卵巢反應(yīng)性。雄激素能夠作用于顆粒細(xì)胞、促進(jìn)早期小竇卵泡的發(fā)育、增加竇前和竇卵泡數(shù)、增加卵泡募集、誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞上FSH受體生成、增加顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性、共同刺激卵泡生長。 

2.輔酶Q10：是細(xì)胞內(nèi)的脂溶性醌類化合物，輔酶 Q10 在線粒體氧化呼吸作用中，促進(jìn)氧化磷酸化及能量載體 ATP 的生成，具有抗氧化、清除自由基、抗細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定細(xì)胞膜、提高機(jī)體免疫力，無明顯副作用，20 歲左右達(dá)到高峰，隨著年齡的增加而逐漸下降。在IVF助孕中，CoQ10可以改善卵巢低反應(yīng)，增加獲卵數(shù)受精率和優(yōu)胚率。

3.生長激素（GH）：垂體前葉分泌的多肽類激素，能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育、改善子宮內(nèi)膜容受性。高齡女性是POR的高發(fā)人群，GH可以增加POR患者獲卵數(shù)、減少Gn用量，但對臨床妊娠率和活產(chǎn)率的影響目前還有爭議。

一項(xiàng)對低反應(yīng)者進(jìn)行卵巢刺激的輔助治療策略的meta分析（Human Reproduction Update,2020,26:247-263）顯示，幾乎所有輔助治療方案實(shí)驗(yàn)組（包括睪酮、DHEA、來曲唑、克羅米芬、輔酶Q10、生長激素等）Gn總量都低于對照組；DHEA、輔酶Q10有利于改善妊娠結(jié)局；與克羅米芬聯(lián)合的輔助治療方案臨床妊娠率最低，該方案使用的Gn總量最少，最經(jīng)濟(jì)，但也存在不良的臨床結(jié)局（低臨床妊娠率、低獲卵數(shù)、低胚胎數(shù)、高周期取消率）。

綜上所述，高齡不孕女性的數(shù)量逐漸增加，這些患者最終往往需要輔助生殖技術(shù)助孕，影響高齡女性成功率的重要因素是卵巢功能減退和卵巢低反應(yīng)，因此，對卵巢功能的評估有利于制定個(gè)體化用藥方案，以便改善促排卵結(jié)局。合適的預(yù)處理有助于改善卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局。此外，在助孕前要一定要進(jìn)行充分評估、做好孕前咨詢與孕前檢查。

【專家簡介】楊曉葵，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科副主任。臨床和研究主攻方向：生殖內(nèi)分泌和輔助生殖技術(shù)。承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”子課題1項(xiàng)，主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目4項(xiàng)、省部級課題4項(xiàng)、北京市醫(yī)管中心重點(diǎn)專業(yè)項(xiàng)目“揚(yáng)帆計(jì)劃”1項(xiàng)，入選北京市醫(yī)管中心“登峰”人才計(jì)劃。

聲明：本文由婦產(chǎn)科在線獨(dú)家采編，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)謝絕轉(zhuǎn)載！