吳令英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

剛剛過去的2019年，卵巢癌領(lǐng)域收獲頗豐，無論在手術(shù)或是藥物治療方面都取得了諸多進展，尤其是以尼拉帕利（則樂?）為代表的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑捷報頻傳，PRIMA研究在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會公布了研究結(jié)果，隨即引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注，并被寄予了改寫指南的厚望。因此，本文盤點了2019年卵巢癌治療方面發(fā)表在幾大重要期刊以及登上美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和ESMO年會舞臺的十大重要研究，并結(jié)合自身臨床實踐，分享診療經(jīng)驗，以期讓廣大讀者更好地了解領(lǐng)域進展，為今后研究開展與臨床實踐夯實基礎(chǔ)。

手術(shù)治療——減法大潮中冷靜思考

初治手術(shù)

2019年2月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Eng J Med）發(fā)表了LION研究結(jié)果，這項前瞻性、多中心、隨機Ⅲ期臨床研究將647例FIGO分期為ⅡB~Ⅳ期、可完全切除肉眼可見病灶、臨床淋巴結(jié)陰性且無淋巴結(jié)清掃術(shù)禁忌證的上皮性卵巢癌患者，隨機分為系統(tǒng)的盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)或無淋巴結(jié)清掃術(shù)兩組。結(jié)果顯示，減瘤術(shù)達到R0切除且術(shù)前術(shù)中淋巴結(jié)未見異常的晚期卵巢癌患者，行盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)無生存獲益，且增加術(shù)后并發(fā)癥。 

基于這一結(jié)果，美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）卵巢癌指南2019.V1版建議，手術(shù)應(yīng)切除能夠切除的腫大或可疑淋巴結(jié)，臨床陰性的淋巴結(jié)不需要切除。

復(fù)發(fā)后二次減瘤術(shù)

GOG-0213研究將485例初次含鉑化療后達到完全緩解（CR）、鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，隨機分為手術(shù)和非手術(shù)組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非手術(shù)組相比，手術(shù)組未延長患者總生存（OS）和無進展生存（PFS）期，這項全世界首次評估二次減瘤手術(shù)療效的Ⅲ期臨床研究結(jié)果已發(fā)表在11月的N Eng J Med。

研究者分析認(rèn)為，首先，該研究納入患者的腫瘤體積相對較小，同時患者對鉑類藥物敏感，兩個因素協(xié)同可能減少了手術(shù)產(chǎn)生的獨立效應(yīng)；其次，多數(shù)患者接受了抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療；最后，整個試驗隊列的中位OS期接近設(shè)計試驗時所提出的預(yù)期值的3倍，很可能與臨床治療的改進和更有效療法的出現(xiàn)相關(guān)。

然而，2017年ASCO年會報道的DESKTOPⅢ期研究結(jié)果顯示，二次減瘤手術(shù)相較于單純二線化療有PFS獲益，但該研究的OS結(jié)果尚未成熟。結(jié)合臨床實踐，在卵巢癌手術(shù)減法大潮中應(yīng)冷靜思考，特別是仍有爭議的二次減瘤手術(shù)療效，需強調(diào)針對不同患者進行個體化分析，從而使患者真正生存獲益。

藥物治療——PARP抑制劑乘風(fēng)破浪

2019年P(guān)ARP抑制劑捷報頻傳，繼2018年NOVA研究證實了尼拉帕利維持治療可使所有鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者生存獲益，探索新診斷且高復(fù)發(fā)風(fēng)險、晚期卵巢癌患者接受一線鉑類化療后，尼拉帕利維持治療療效的PRIMA研究再創(chuàng)佳績，進一步奠定靶向治療在卵巢癌領(lǐng)域的核心地位，被寄予改寫NCCN 2020.V1版指南的厚望。同樣，以AVANOVA2和QUADRA等研究為代表的多項PARP抑制劑在復(fù)發(fā)卵巢癌患者治療方面的不斷嘗試，進一步鞏固了其在后線治療中的地位。

維持治療尼拉帕利PRIMA研究可否改寫指南？

今年ESMO年會上引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注的PRIMA研究，共納入了728例新診斷、具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者，在以鉑類為基礎(chǔ)的化療達到部分緩解（PR）或CR后，分別接受尼拉帕利或安慰劑治療。

研究入組的患者特點明顯：未納入初始手術(shù)R0切除的患者，99.6%的Ⅲ期患者術(shù)后可見殘余病變，35%為Ⅳ期患者，即均為高復(fù)發(fā)風(fēng)險晚期患者；同時，入組患者不僅包括BRCA基因突變和野生型患者，也包括了同源重組缺陷（HRD）陽性和陰性的患者。

結(jié)果顯示，在HRD陽性組，尼拉帕利較安慰劑組可顯著延長患者的PFS期，其中，BRCA突變患者的中位PFS期為22.1個月對10.9個月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了 60%；HRD陽性、BRCA野生型中位PFS期為19.6個月對8.2個月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了50%。在HRD陰性組，尼拉帕利同樣具有PFS 獲益（8.1個月對5.4個月），降低復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險32%（圖）。

由此可見，尼拉帕利一線維持治療可使所有初治晚期卵巢癌患者生存獲益，因其顯著的臨床意義，研究結(jié)果同步發(fā)表在9月的N Eng J Med。

ESMO年會上另一項PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于初治晚期卵巢癌維持治療的PAOLA-1研究發(fā)現(xiàn)，HRD陽性組，雙藥聯(lián)合較貝伐珠單抗單藥PFS獲益，但在HRD陰性或未知患者中，未顯示出PFS獲益。研究結(jié)果發(fā)表在2019年12月N Eng J Med。

VELIA研究在 ESMO年會公布的數(shù)據(jù)提示，veliparib序貫治療（即同步聯(lián)合化療后單藥維持治療）可顯著改善HRD陽性且BRCA突變患者的PFS，但HRD陽性且BRCA野生型和HRD陰性患者均無獲益。

綜上所述，在初治卵巢癌患者的維持治療方面，HRD陽性患者可選擇尼拉帕利單藥或在貝伐珠單抗單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉帕利治療。值得注意的是，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險晚期患者，尼拉帕利單藥治療臨床獲益明顯，同時較雙藥聯(lián)合治療安全性更高；HRD陰性患者，尼拉帕利單藥治療仍可獲益?；厥譖ARP抑制劑在卵巢癌領(lǐng)域的探索之路，期待這項尼拉帕利PRIMA研究能夠改寫NCCN 2020.V1版指南，讓我們拭目以待！

初治或復(fù)發(fā)后治療 挑戰(zhàn)經(jīng)典，夯實基礎(chǔ)

2019年5月發(fā)表在《柳葉 刀·腫 瘤 學(xué) 》（Lancet Oncol）雜志的 QUADRA 研究評估了尼拉帕利單藥治療≥3線化療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者的有效性和安全性。結(jié)果顯 示 ，主 要 研 究 人 群 中BRCA突變患者的總緩解率ORR為29%，HRD陽性患者為 15%，其中鉑敏感患者，BRCA 突變和 HRD 陽性人群 的 ORR 分 別 為 39%和26%，而在鉑耐藥或難治患者中，兩組人群的ORR分別為27%和10%。由此可見，無論鉑敏感或鉑耐藥、BRCA突變患者均能從尼拉帕利單藥治療獲益；除外BRCA突變狀態(tài)，這一獲益同樣適用于HRD陽性患者?；谶@一研究結(jié)果，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)尼拉帕利用于治療接受過3種或以上化療的BRCA突變或者無BRCA突變、HRD陽性且鉑敏感復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。

另一項對比尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗和尼拉帕利單藥的AVANOVA2研究，探索了鉑敏感患者復(fù)發(fā)后治療模式。分層分析顯示，在無化療間期為6~12個月或＞12個月的患者中，雙藥聯(lián)合較單藥組可顯著延長PFS期（6～12個月組，中位PFS期為11.3個月對2.2個月；＞12個月組，中位PFS期為13.1個月對6.1個月），這一優(yōu)勢在HRD陽性（中位PFS期為11.9個月對6.1個月）或陰性（中位PFS期為11.3個月對4.2個月）患者、BRCA野生型患者（中 位PFS期為11.3個月對4.2個月）中均可見。該研究登上了2019年ASCO年會的舞臺并發(fā)表在10月Lancet Oncol雜志。因此，本中心在臨床實踐中，已開展這一雙藥聯(lián)合治療模式，并取得了不錯的療效，但是，對于多次化療且一般狀態(tài)不佳的患者，需謹(jǐn)慎考慮，聯(lián)合用藥可能加重骨髓抑制。同樣在ASCO年會上報道的SOLO3研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利較非鉑單藥化療可顯著改善所有鉑敏感患者的ORR，和BRCA突變患者的PFS期。以上兩項研究的不足之處在于，臨床實踐中對于鉑敏感復(fù)發(fā)患者大多再次選擇含鉑化療，但研究者均未設(shè)置含鉑化療的對照組。ASCO年會上另一項探討了奧拉帕利對比醫(yī)生選擇化療的CLIO研究，證實了奧拉帕利對比化療治療鉑耐藥患者的 ORR 和 PFS 無差異。

總而言之，對于鉑敏感或鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，在手術(shù)、化療后，可根據(jù)HRD狀態(tài)選擇后續(xù)治療方案。NCCN卵巢癌指南已推薦PARP抑制劑單藥或尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于≥2線或≥3線、BRCA 突變或 HRD 陽性復(fù)發(fā)患者，但其是否能替代化療仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)支持。未來，將進一步探索PARP抑制劑單藥或聯(lián)合用藥在卵巢癌中的應(yīng)用。

初治治療方面，2019年9月GOG-0218研究在美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）發(fā)表了最終OS數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療后單藥維持治療，可延長患者的PFS期，但OS無獲益。