子癇前期（Preeclampsia, PE）是妊娠期特有的全身性多系統(tǒng)綜合征，以高血壓和蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)，患病率為2%-8%¹，占孕產(chǎn)婦死亡原因的10%-15%²，子癇前期也是導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒患病或死亡的主要原因之一³。由于子癇前期的發(fā)生、發(fā)展往往毫無預(yù)兆，且不同患者的臨床表現(xiàn)、進(jìn)展、結(jié)局各異；因此盡早預(yù)測、準(zhǔn)確識別子癇前期高危患者，優(yōu)化子癇前期管理，有效降低疾病發(fā)病率與死亡率一直是備受關(guān)注的難點課題。

近日，“羅氏診斷子癇前期生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用經(jīng)驗交流會”在廣州成功舉辦，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師高勁松教授圍繞可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）及胎盤生長因子（PIGF）在孕中晚期子癇前期管理中的臨床價值進(jìn)行了深入詳實的分享和解讀。

高勁松教授

最新研究證實：sFlt-1/PlGF檢測比值對于亞洲女性子癇前期的短期預(yù)測同樣有效

目前，臨床診斷子癇前期主要依據(jù)孕婦血壓和尿蛋白兩項指標(biāo)。高勁松教授指出：“當(dāng)前子癇前期診斷的‘金標(biāo)準(zhǔn)’存在不可忽視的局限：孕婦血壓不能有效預(yù)測不良妊娠結(jié)局，在HELLP綜合征的孕婦中，有20%并未出現(xiàn)過高血壓⁴；另一方面，一些重度子癇前期患者在發(fā)病前尿蛋白并未呈現(xiàn)陽性。單純依靠現(xiàn)有的診斷指標(biāo)，有可能在預(yù)測不足的情況下導(dǎo)致延誤診治或過度診治。因此，引入更可靠的指標(biāo)助力臨床準(zhǔn)確預(yù)測子癇前期和母兒的不良結(jié)局顯得尤為重要?！?/p>

抗血管生成因子sFlt-1和促血管生成因子PlGF是與胎盤功能密切相關(guān)的生物標(biāo)志物，PIGF可以促進(jìn)胎盤血管的生成，而sFlt-1有下調(diào)并抑制PIGF促進(jìn)胎盤血管生長的生物活性，二者濃度的改變明顯早于子癇前期發(fā)病。目前，sFlt-1/PlGF的比值用于子癇前期的短期預(yù)測已成為臨床比較成熟的方法。

近年來，已有多項研究證實了聯(lián)合檢測sFlt-1/PlGF比值對子癇前期具有良好的預(yù)測價值和診斷指導(dǎo)意義。2016年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了在14個歐洲國家開展的PROGNOSIS大型前瞻性多中心臨床研究成果，該研究基于羅氏Elecsys^?子癇前期檢測，證實了測定sFlt-1/PlGF比值對于子癇前期的短期預(yù)測價值，同時推導(dǎo)并驗證了單一臨界值——38在短期內(nèi)排除子癇前期方面的重要價值。

為進(jìn)一步在亞洲女性中驗證38作為臨界值在排除1周內(nèi)子癇前期和預(yù)測4周內(nèi)發(fā)生子癇前期的有效性，同時觀察這一比值用于預(yù)測1周/4周內(nèi)胎兒不良結(jié)局和分娩時間中的價值，包括中國大陸、中國香港、日本、新加坡、韓國及越南在內(nèi)的25家醫(yī)院聯(lián)合開展了PROGNOSIS Asia研究，并于2019年7月在《Hypertension》雜志上發(fā)表了研究結(jié)果。據(jù)高勁松教授介紹，該研究同樣采用前瞻性、多中心、雙盲的觀察性研究設(shè)計，共入組764例18歲以上、孕20~36⁺⁶周、疑似子癇前期的亞洲孕婦。為避免檢測結(jié)果對臨床決策的影響，所有血樣均在研究結(jié)束后使用羅氏Elecsys免疫分析測定血清sFlt-1和PlGF水平。研究顯示，sFlt-1/PlGF比值≤38排除1周內(nèi)發(fā)生子癇前期和胎兒不良結(jié)局的陰性預(yù)測值分別達(dá)到98.6%和98.9%；比值>38預(yù)測4周內(nèi)發(fā)生子癇前期和胎兒不良結(jié)局的陽性預(yù)測值分別為30.3%和53.5%。⁵由此驗證sFlt-1/PlGF比值在亞洲人群中的預(yù)測性效果同樣令人滿意。

國內(nèi)外研究結(jié)合實踐經(jīng)驗證實：sFlt-1/PlGF比值的臨床價值廣泛

除了短期預(yù)測，sFlt-1/PlGF比值在輔助診斷子癇前期以及提示病情嚴(yán)重程度等方面同樣具有重要臨床價值。一項病例對照研究表明，sFlt-1/PlGF比值<33可排除子癇前期⁶，sFlt-1/PlGF比值>85（早發(fā)型，即20~36⁺⁶周）或>110（晚發(fā)型，即34周~分娩）則可診斷子癇前期。而另一項研究結(jié)果顯示，重度子癇前期患者組的sFlt-1/PlGF比值顯著高于正常妊娠組及其他妊娠期高血壓疾病患者，且患者的病情嚴(yán)重程度與sFlt-1/PlGF比值呈正相關(guān)。

據(jù)高勁松教授介紹，北京協(xié)和醫(yī)院近年來對使用sFlt-1/PlGF比值的經(jīng)驗進(jìn)行了總結(jié)和分析。對疑似或確診子癇前期孕婦的血樣進(jìn)行采集和統(tǒng)一檢測，在分析時則按照病情的早發(fā)/晚發(fā)以及重度/輕度等維度進(jìn)行分層，并與正常孕婦進(jìn)行比較。分析發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值平均高達(dá)257.7，顯著高于妊娠合并慢高患者、自身免疫性疾病患者、蛋白尿患者及正常孕婦，證實在臨床實踐中，sFlt-1/PlGF比值對于合理分流患者具有積極意義。此外，早發(fā)型子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值顯著高于晚發(fā)型患者；重度子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值亦顯著高于輕度患者，證實該檢測對輔助臨床盡早識別高危患者具有重要作用。

北京協(xié)和醫(yī)院的這項分析還進(jìn)一步研究了sFlt-1/PlGF比值與子癇前期患者分娩時間之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，7天內(nèi)分娩的子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值高達(dá)309.4，顯著高于7天之后分娩的子癇前期患者的比值120.9，可見sFlt-1/PlGF比值對于預(yù)測患者是否會早產(chǎn)或是否會在近期內(nèi)分娩也具有一定價值，為臨床確定干預(yù)時機(jī)、制定治療決策提供了有力參考依據(jù)。⁷2019年10月發(fā)表于《Hypertension》雜志的INSPIRE研究同樣證實了sFlt-1/PlGF比值對避免臨床漏診、優(yōu)化臨床決策、助力患者精細(xì)化管理方面的價值。

高勁松教授指出，sFlt-1/PlGF比值在子癇前期診斷與管理中的價值已經(jīng)在科研層面及實際臨床應(yīng)用中得到了證實，其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益也逐漸彰顯。根據(jù)英國數(shù)據(jù)統(tǒng)計，使用sFlt-1/PlGF比值可以實現(xiàn)預(yù)期入院率下降一半以上（從36%下降至16%），平均為每位患者節(jié)省344英鎊的費(fèi)用，預(yù)期英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（NHS）可因此節(jié)約高達(dá)2,400萬英鎊的費(fèi)用。2016年，英國國家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（NICE）在新指南（DG23）中加入了“基于PlGF的檢測，以輔助診斷疑似子癇前期”的內(nèi)容，并建議對妊娠20周至34⁺⁶周的疑似子癇前期患者推薦使用Elecsys^?sFlt-1/PlGF檢測來輔助排除子癇前期。⁸2018年，歐洲心血管協(xié)會（ESC）指南同樣推薦使用sFlt-1/PlGF比值≤38用于排除臨床疑似子癇前期患者一周內(nèi)發(fā)病⁹。德國¹⁰、丹麥¹¹、捷克¹²及新西蘭¹³等國也陸續(xù)發(fā)布指南推薦sFlt-1/PlGF比值在臨床應(yīng)用。

作為全球體外診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，羅氏診斷提供的Elecsys^?子癇前期檢測囊括sFlt-1和PIGF兩種血清蛋白的檢測指標(biāo)，全面覆蓋整個孕期的風(fēng)險評估、篩查、輔助診斷、治療監(jiān)測及短期預(yù)測不良結(jié)局，僅需18分鐘就能得到結(jié)果，能有效輔助臨床盡早預(yù)知子癇前期的發(fā)生、優(yōu)化子癇前期疾病管理。

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