一、高齡女性生育力評(píng)估

2001年生殖衰老分期研討會(huì)（Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW）根據(jù)月經(jīng)周期規(guī)律性、內(nèi)分泌變化（FSH）、有無排卵和卵巢功能及相對(duì)生育力，將女性生殖功能分為6期（-5～+2期）：

38歲后月經(jīng)周期縮短，F(xiàn)SH上升，卵泡加速閉鎖，生殖功能衰退，又將40～45歲階段稱為生殖功能衰退期。

（一）高齡女性卵巢功能評(píng)估

1.基礎(chǔ) FSH 自然月經(jīng)周期第 2～3 天的血清FSH 水平 

●≤10 IU/L      卵巢儲(chǔ)備正常 

●10～15 IU/L    卵巢儲(chǔ)備功能處于正常的邊界線 

●15～25 IU/L    卵巢儲(chǔ)備功能下降（亞臨床POI） 

●≥25 IU/L POI 

FSH/LH比值＞3.6提示卵巢反應(yīng)性差

2.基礎(chǔ)E2月經(jīng)周期第2至3天的血清E2水平。

基礎(chǔ)E2水平升高常提示卵巢儲(chǔ)備功能降低，其升高早于基礎(chǔ)FSH水平的升高。

●＜80 pg/mL   卵巢儲(chǔ)備功能正常；

●＞80 pg/mL    超促排卵周期取消率可能較高。

隨著卵巢功能減退，E2呈波動(dòng)性下降，先升高，后下降。

3.AMH卵巢內(nèi)竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌的一種細(xì)胞因子，可抑制始基卵泡的募集，準(zhǔn)確反映竇卵泡池的大小，是反映卵巢儲(chǔ)備功能最可靠的指標(biāo)之一。

●＜0.5 ng/mL，卵巢儲(chǔ)備減少，通常少于3個(gè)竇卵泡

●＜1.0 ng/mL，基線卵巢儲(chǔ)備低，對(duì)促性腺激素可能反應(yīng)不良

●＜1.0 ng/mL～<3.5 ng/mL，對(duì)促性腺激素有良好反應(yīng)

●＞3.5 ng/mL 時(shí)，高反應(yīng)可能性大

（二）高齡女性卵巢功能評(píng)估---盆腔超聲

二、高齡女性體外助孕促排卵方案的選擇

1、降調(diào)方案

1.1卵泡期/黃體期長(zhǎng)方案

卵巢儲(chǔ)備差者慎用，取消周期風(fēng)險(xiǎn)增加。

長(zhǎng)方案能夠降低取消率, 提高獲卵數(shù)和胚胎數(shù), 從而提高妊娠率，卵泡中晚期LH＜2mIU/ml時(shí)添加LH/r-LH，改善助孕結(jié)局。卵泡期長(zhǎng)方案更容易垂體過度抑制，需注意啟動(dòng)時(shí)機(jī)。

1.2短方案

利于GnRHa早期的激發(fā)作用，有效提高早卵泡期的募集作用, 減少垂體過度抑制,但是大量資料顯示其臨床結(jié)局不優(yōu)于長(zhǎng)方案和拮抗劑方案。

2、非降調(diào)節(jié)方案

2.1拮抗劑方案

此方案有靈活、固定的優(yōu)勢(shì)，可減少Gn用量和縮短Gn用藥時(shí)間, 但I(xiàn)VF結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善，拮抗劑方案COS的高齡女性，尚無證據(jù)顯示添加LH/r-LH有利于其妊娠結(jié)局。

2.2微刺激方案

2.3改良自然周期

對(duì)于一般低反應(yīng)可先嘗試常規(guī)COS方案, 失敗后再逐步嘗試微刺激和自然周期方案：而對(duì)于極低反應(yīng)者, 可直接進(jìn)行微刺激或自然周期或改良自然周期。

2.4黃體期促排卵

利用人類月經(jīng)周期的多卵泡波。

黃體期促排卵條件：非降調(diào)節(jié)周期取卵后（雙刺激）或排卵后1-3天，B超示0.8-1.0cm左右卵泡2-3枚。

2.5 E(P)POS

大劑量（雌）孕激抑制過高的FSH及早發(fā)型LH峰的發(fā)生

3、高齡女性促排卵困難的原因

1.由于FSH升高，卵泡對(duì)外源性促性腺激素的敏感性降低，是卵巢低反應(yīng)（POR)的高發(fā)人群， 50%年齡≥40歲的女性患者會(huì)發(fā)生POR；

2.由于卵巢儲(chǔ)備差，可動(dòng)員的卵泡少，且往往不同步發(fā)育（卵泡的非常規(guī)性募集：由于FSH上升，AMH和卵泡抑制因素下降，導(dǎo)致卵泡募集和發(fā)育逐步提前，甚至卵泡中晚期乃至黃體期出現(xiàn)卵泡募集和發(fā)育）；

3.由于LH呈高振幅波動(dòng)分泌，發(fā)生提前排卵/LuFs/卵泡發(fā)育停滯的可能性增加

4.獲得高質(zhì)量卵子的可能性減少

4、高齡女性助孕促排卵藥物選擇

1.長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)周期往往LH抑制過度，適合尿源性Gn(HMG)或rFSH+rLH啟動(dòng)。

2.多數(shù)研究認(rèn)為高齡女性往往LH處于較高水平的波動(dòng)，卵巢顆粒細(xì)胞對(duì)LH的敏感性較低，但其卵泡發(fā)育高度依賴LH，又不可輕易抑制，仍需外源性LH的作用促進(jìn)卵泡發(fā)育，可能更適合尿源性LH促排卵。

5、高齡女性促排卵的扳機(jī)時(shí)機(jī)

1.扳機(jī)時(shí)間過早，顆粒細(xì)胞LH受體數(shù)量及敏感性不足，卵丘復(fù)合體緊貼卵泡壁難以脫落，可使卵母細(xì)胞回收率低，同時(shí)不成熟卵比例增高。

2.扳機(jī)時(shí)間過遲，可能使卵泡在內(nèi)源性LH 峰作用下黃素化，亦使卵母細(xì)胞回收率低，同時(shí)過熟卵比例增高。

3.高齡及卵巢低儲(chǔ)備患者LH峰的判斷不同于卵巢功能正常者，LH突然升高、E2明顯下降、P升高趨勢(shì)。

LH峰：卵泡發(fā)育近成熟時(shí)，雌激素第一次高峰正反饋?zhàn)饔脤?duì)Gn，觸發(fā)排卵前LH高峰，引發(fā)排卵。

高齡女性易早發(fā)LH峰：

●LH＞10U/L、P＞1.0ng/ml（3.2nmol/L）LH＞12.4U/L、P＞2.0ng/ml（6.4nmol/L）

●LH值連續(xù)2天大于其基礎(chǔ)水平，且第2天大于或等于前1天

●LH水平較前兩天均值高出200%

4.有研究提示43歲以上者，最大主導(dǎo)卵泡平均徑線達(dá)到16mm時(shí)扳機(jī)，閉鎖卵泡率顯著下降，雖然未熟卵比例上升，但每周期優(yōu)質(zhì)胚胎率上升，且每周期臨床妊娠率、每移植胚胎臨床妊娠率、胚胎種植率等均較于常規(guī)取卵組存在優(yōu)勢(shì)。

在高齡婦女中將扳機(jī)時(shí)機(jī)適當(dāng)前移可能能幫助獲得質(zhì)量更優(yōu)的卵母細(xì)胞（根據(jù)不同方案、不同年齡和卵巢儲(chǔ)備、月經(jīng)周期情況及以往的促排卵情況個(gè)體化考慮）改善IVF-ET周期結(jié)局

6、非降調(diào)節(jié)方案的扳機(jī)藥物選擇

非降調(diào)節(jié)方案中，可以選擇HCG或GnRHa扳機(jī)，高齡女性可能更適合雙扳機(jī)

三、高齡女性促排卵前的預(yù)處理

1.生活方式調(diào)整、減重

有助于恢復(fù)自主排卵：體重減輕達(dá)到5%以上，部分患者可恢復(fù)規(guī)律的月經(jīng)周期和排卵；

可增強(qiáng)卵巢敏感性：克羅米芬抵抗的發(fā)生，多歸因于游離睪酮升高、 高胰島素血征、糖耐量異常、肥胖的情況，體重控制后可以很好地改善卵巢反應(yīng)和排卵；

可改善治療結(jié)局：肥胖除了伴發(fā)其它的風(fēng)險(xiǎn)，如冠心病和糖尿病，還影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和妊娠結(jié)局；

臨床上還需注意到體重正常婦女的腹型肥胖。BMI大于等于30者減重10%能夠顯著改善體外受精-胚胎移植的結(jié)局，降低促排卵藥物的用量，提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率。

2.二甲雙胍（ME）

① 推薦二甲雙胍用于糖耐量異常和IR 進(jìn)行助孕前的患者

② 尚無證據(jù)表明早孕期服用二甲雙胍增加子代畸形的發(fā)生率,但仍建議確定妊娠后停用二甲雙胍

③ 有充分的證據(jù)表明，在懷孕前使用，并在懷孕初期停止使用，不影響流產(chǎn)率

④ 沒有足夠的高質(zhì)量證據(jù)來確定二甲雙胍對(duì)PCOS非肥胖或PCOS肥胖婦女更有效

⑤ 有充分的證據(jù)表明單用二甲雙胍不會(huì)增加多胎妊娠的發(fā)生率

⑥ 有證據(jù)表明與CC聯(lián)合使用可改善排卵和臨床妊娠率，但與單用 CC相比，PCOS患者的活胎率沒有改善

⑦ 一項(xiàng)RCT有合理的證據(jù)表明預(yù)處理二甲雙胍治療至少3個(gè)月，隨后加用另一種排卵誘導(dǎo)藥物可以提高活產(chǎn)率

3.口服避孕藥

口服避孕藥可糾正子宮異常出血，調(diào)整月經(jīng)周期，選擇促排卵開始的時(shí)間, 便于合理安排取卵時(shí)間；減少功能性卵巢囊腫的發(fā)生率；降低雄激素及LH水平，提高誘導(dǎo)排卵率。但需注意避孕藥使用的禁忌證及慎用情況，此外，避孕藥還可能降低子宮內(nèi)膜接受性。

一般的用法：促排卵前1個(gè)月經(jīng)周期3-5d開始口服避孕藥1片/d，用藥21d。若是長(zhǎng)方案，后5d疊加應(yīng)用GnRH-a降調(diào)節(jié)。但OCC可能降低拮抗劑方案新鮮胚胎移植的妊娠率。

4.雌激素

雌激素用于黃體期預(yù)處理，能夠降低高促性腺激素對(duì)卵泡的刺激，減少卵巢、顆粒細(xì)胞自身抗體的合成，同時(shí)降低高促性腺激素的水平，誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞上促性腺激素受體的形成，使卵巢對(duì)促性腺激素敏感性的恢復(fù)，卵泡復(fù)蘇。對(duì)于有卵巢反應(yīng)不良的患者，在黃體期和卵泡刺激期使用雌二醇可以顯著改善妊娠結(jié)局。

雌激素預(yù)處理的優(yōu)勢(shì)：較溫和的抑制FSH，減少總體竇卵泡腔的大小，對(duì)于竇卵泡數(shù)少及大小不一的患者更有效。

劣勢(shì)：無法推遲月經(jīng)周期，對(duì)于計(jì)劃取卵患者無效?？赡茉黾覥OH的FSH劑量及延長(zhǎng)COH時(shí)間。

5.DHEA

部分研究認(rèn)為DHEA的應(yīng)用可以改善卵巢儲(chǔ)備、提高自然及ART妊娠率、降低流產(chǎn)率?？捎糜冢?

① 卵巢反應(yīng)不良；

② 卵巢早老化和卵巢儲(chǔ)備低；

③ 卵巢早衰。

DHEA可能改善卵巢的反應(yīng)性、提高卵子及胚胎質(zhì)量，增加獲卵數(shù)，提高臨床妊娠率，但證據(jù)尚不充分。

建議補(bǔ)充 DHEA 至少在IVF之前6周, 國外通常的推薦用量為25mg po tid, 1-2個(gè)月后復(fù)查睪酮水平, 根據(jù)用藥期間激素檢測(cè)及患者的耐受情況進(jìn)行調(diào)整。

6.GH

生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)生殖過程的作用機(jī)制包括:

① 促進(jìn)甾體激素和配子的生成

② 促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化

③ 增加顆粒細(xì)胞對(duì)Gn的敏感性而促進(jìn)卵泡發(fā)育

④ 增加LH的作用促進(jìn)小卵泡發(fā)育,抑制卵泡閉鎖。

主要用途:GH缺乏、卵巢反應(yīng)不良、反復(fù)著床失敗及高齡。

GH 通常與促排卵藥物同時(shí)開始或在促排卵前一周期的黃體中期開始應(yīng)用,用量為2-8 IU/d, 至hCG注射日停藥。對(duì)無卵巢反應(yīng)不良史的患者應(yīng)用GH 無明顯優(yōu)勢(shì)

7.輔酶Q10、VitD、中醫(yī)（中藥、針灸等）對(duì)改善高齡女性卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性和卵子質(zhì)量可能有效。

四、高齡女性助孕促排卵要點(diǎn)

掌握高齡女性基礎(chǔ)內(nèi)分泌特點(diǎn)，尤其注意卵巢儲(chǔ)備評(píng)估及其卵泡發(fā)育、成熟特點(diǎn)，制定個(gè)性化的促排卵及扳機(jī)、取卵方案，以獲得更多、優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞，改善助孕結(jié)局。治療過程中應(yīng)遵循規(guī)范和共識(shí)/指南，掌握各類促排卵方案及藥物特點(diǎn)，靈活應(yīng)用，注意個(gè)體化，重視促排卵前的預(yù)處理。

【專家簡(jiǎn)介】

唐蓉，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。具有豐富的婦產(chǎn)科臨床經(jīng)驗(yàn)，從事不孕不育、女性生殖內(nèi)分泌疾病的診治及人類輔助生殖技術(shù)臨床診療和科研20余年。2005年在澳大利亞Monash IVF中心做訪問學(xué)者半年。參與國家級(jí)及省級(jí)科研課題多項(xiàng)、并多次獲獎(jiǎng)，主持的一項(xiàng)課題獲山東省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文300余篇，做為副主編出版學(xué)術(shù)專著2部，參編5部。

聲明：本文為婦產(chǎn)科在線獨(dú)家采編，經(jīng)專家審閱后發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)禁止轉(zhuǎn)載！