HPV檢測最初的作用是研究HPV和子宮頸癌的病因學及自然史；當研究顯示HPV與CIN和子宮頸癌的病因相關后，醫(yī)學家開始利用這項新技術來改進子宮頸癌篩查和異常細胞學的處理。HPV目前的臨床應用主要有5個方面：（1）聯(lián)合或不聯(lián)合細胞學檢查的初篩；（2）細胞學結果為ASC-US及SIL的分流；（3）ASC-US或LSIL但陰道鏡檢查正?；騼H發(fā)現(xiàn)CIN1的女性的隨訪；（4）AGC而初步評估正常的女性隨訪；（5）治愈后的檢測。

一、宮頸癌篩查指南及策略

最大化篩查能鑒別可能進展為宮頸浸潤癌的癌前病變，而最小化篩查可導致HPV一過性感染及良性病變的不必要干預和處理。任何一種篩查方法都需要權衡利弊，敏感性與特異性。

根據(jù)不同年齡段，我國宮頸癌篩查指南推薦了相應的篩查方案：（1）30～65歲女性，可進行每5年一次的單獨高危型HPV檢測初篩，或每5年一次聯(lián)合篩查，或每3年一次的單獨細胞學篩查。（2）21～29歲的女性可每3年進行一次細胞學檢查。（3）小于21歲女性不建議進行篩查。（4）≥65歲且之前10年篩查充分，有20年以上無治療史或無疾病證據(jù)的女性，不建議篩查。

美國各篩查指南對子宮頸癌篩查方案有所不同，詳情可見表1。

表1  美國子宮頸癌篩查指南比較

聯(lián)合篩查的雙陰性結果不僅對目前患者的患病風險具有很高的保護價值，同時還能預測未來數(shù)年內的發(fā)病風險。歐洲聯(lián)合隊列研究證實，一次HPV陰性結果的安全期至少為6年。

FDA推薦，在大多數(shù)臨床情況下，對于30～65歲女性，不應以單一的HPV檢測取代每5年一次的細胞學與HPV檢測聯(lián)合篩查或每3年一次的細胞學篩查。HPV篩查路徑見圖1。

圖1  HPV篩查路徑

過渡期指南更新要點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：（1）HR-HPV初篩起始年齡為25歲；（2）HR-HPV初篩陰性后，再次篩查間隔時間應為3年；（3）HPV16/18型陽性者，有高度的病變風險，應立即行陰道鏡檢查；（4）HPV16/18型之外的其他12種高危HPV陽性者，應結合細胞學分流；（5）臨床醫(yī)生若選擇HR-HPV初篩，應使用被FDA批準的、具備初篩適應證的HR-HPV檢測方法。

在最近一項基于ATHENA研究數(shù)據(jù)的9種宮頸癌篩查策略中，F(xiàn)DA批準了HPV初篩策略——cobas HPV檢測。FDA推薦的篩查策略最大程度的減輕了HPV作為初始篩查的潛在風險，但還需進一步完善對HPV陽性女性管理的相關指南。

二、中國宮頸癌篩查存在的問題及HPV陽性分流方法的探索

我國人口眾多，不同區(qū)域經濟發(fā)展水平不均衡，導致不同地區(qū)宮頸癌的發(fā)病率差別較大。平均宮頸癌篩查覆蓋率僅為17%，與美國宮頸癌篩查覆蓋率達84%、英國宮頸癌篩查覆蓋率達79%相比，我國的覆蓋率是遠遠不夠的。尤其在西部地區(qū)及偏遠山區(qū)，因經濟不發(fā)達、醫(yī)療設施及醫(yī)務人員缺乏，在發(fā)達國家及地區(qū)適宜的宮頸癌篩查策略無法廣泛應用。

HPV檢測需要大規(guī)模、前瞻性臨床驗證研究，美國FDA對此根據(jù)不同情況提出了相關的臨床驗證試驗要求。雖然我國2000年就開始引進HPV檢測技術，在2014年，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（現(xiàn)更名為國家衛(wèi)生健康委員會）組織300萬農村婦女進行免費篩查，但由于在全國各地試點中被采用的HPV篩查方法多種多樣，臨床上無統(tǒng)一、規(guī)范的檢測HR-HPV方法，導致篩查結果受到影響，HPV檢測臨床驗證數(shù)據(jù)不符合指南要求。

HPV檢測的目的是為了發(fā)現(xiàn)宮頸癌及癌前病變。針對該目的，需要制定一個界限（即切點值），即通過科學研究將HPV檢測結果數(shù)值與癌前病變進行關聯(lián)，觀察其相關性，看檢測值在多大以上時與＞CIN2的病變相關，該值即為該檢測方法判定是否為癌前病變的切點值。例如，HC2方法和cobas HPV檢測等方法都有各自的切點值。

HPV陽性人群的分流：（1）細胞學檢查：對于依從性好的受檢者，6個月復查細胞學檢查，對于發(fā)現(xiàn)≥CIN3病變可獲得令人滿意的靈敏度和特異度。（2）HPV16/18分型檢測：可進一步增加特異性。（3）生物學標志物：最新研究成果顯示，P16/ki67細胞雙染色對NILM/HPV（+）者可以做到有效分流，該方法較細胞學更具敏感性，特異度不低于細胞學檢查。然而，目前關于分流措施的研究多為一項研究僅評估一種方法，尚缺乏不同分流方法間的平行對比研究。

對38項研究進行了薈萃分析，比較ASC-US、LSIL患者采用p16染色、p16/Ki-67雙染色法及HR-HPV檢測檢出CIN2+及以上病變的敏感度和特異度。結果顯示，p16染色比HR-HPV檢出CIN3+的敏感度低，而特異度高。P16/Ki-67雙染色法較HR-HPV檢測方法檢出CIN3+敏感度相似，而特異度明顯高于HR-HPV檢測。故P16/Ki-67雙染色法可作為ASCUS、LSIL分流的策略之一。

三、人工智能技術在宮頸癌篩查中的應用

WHO提出，只有當宮頸癌篩查覆蓋率超過80%，才能有效降低宮頸癌的發(fā)病率及死亡率，擴大篩查覆蓋率比增加篩查頻率更為重要。在發(fā)展中國家，找到一種能夠提高篩查覆蓋率的簡單、客觀、實時、非侵入性的宮頸癌篩查技術，是婦產科醫(yī)生及政策制定者所關注的重點。

2015年，F(xiàn)DA批準首個光電技術應用于宮頸癌篩查。2017年，CFDA批準首個人工智能篩查技術TruScreen用于宮頸癌篩查。2019年，CFDA批準第二代人工智能篩查技術TS01用于宮頸癌篩查。

宮頸癌光電探測系統(tǒng)（TS）是根據(jù)宮頸癌和癌前病變時細胞結構和血管形成發(fā)生改變，造成正常和異常組織光學與電學特性的差別來進行篩查，主要由生物傳感器收集信息的技術和軟件分析技術兩個關鍵因素決定。TS篩查可建立人群的數(shù)據(jù)庫，提高篩查覆蓋率，其優(yōu)勢體現(xiàn)在五個方面：（1）檢測方便，可實時出結果；（2）無需病理醫(yī)師讀片；（3）有助于提高篩查覆蓋率，適合在基層推廣；（4）無需收集組織樣本，節(jié)約時間和成本；（5）與組織病理學結果符合率較高。 

研究數(shù)據(jù)表明，TruScreen裝置篩查宮頸病變靈敏度為76%，特異度為69%，AUC為0.7859，故認為TruScreen裝置的診斷準確性較好。但尚需大量臨床驗證，以利于該技術進一步推廣。

四、小結

（1）HPV初篩顯示出優(yōu)勢之時，也不能忽視該策略可能存在的問題。

（2）P16/Ki-67免疫組化雙染可作為細胞學分流策略之一。

（3）TS是有助于擴大篩查覆蓋率的有潛力的篩查方法，值得在發(fā)展中國家進一步探索實踐。

（4）目前仍需要高質量的臨床驗證，尋找適合中國國情的篩查技術及策略。

【專家簡介】

馬彩玲，婦產科學教授，主任醫(yī)師，博士，博士生導師。新疆醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院婦產科教研室主任，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科中心主任，婦科學術帶頭人。

研究方向：婦科微創(chuàng)手術，婦科腫瘤，婦科內分泌疾病，子宮內膜異位癥，婦科炎癥性疾病，不孕癥，女性盆底功能障礙性疾病如張力性尿失禁及子宮脫垂，生殖器發(fā)育異常等。

重點研究研究領域：新疆宮頸癌的臨床精準診療和分子成因的研究。

社會兼職：中華醫(yī)學會婦科腫瘤專業(yè)委員會委員；

新疆醫(yī)學會婦科腫瘤專業(yè)委員會主任委員；

新疆醫(yī)學會婦產科專業(yè)委員會委員；

新疆宮頸癌篩查及臨床診療專業(yè)質量控制中心副主任委員；

中國優(yōu)生科學協(xié)會生殖道疾病診治分會委員；

國家衛(wèi)生計生委內鏡與微創(chuàng)醫(yī)師定期考核專家委員會常務委員；

中國醫(yī)促會婦產科分會生殖微創(chuàng)手術學組委員；

中國醫(yī)師協(xié)會整合醫(yī)學醫(yī)師分會整合盆底醫(yī)學專業(yè)委員會委員；

中國研究型醫(yī)院學會分子腫瘤與免疫治療專業(yè)委員會委員；

新疆抗癌協(xié)會第三屆理事及學術工作委員會主任委員；

中國研究型醫(yī)院婦科腫瘤專業(yè)委員會委員；

《中國計劃生育和婦產科》、《新疆醫(yī)科大學學報》雜志編委；