幾年前，曾在《中華婦產(chǎn)科雜志》“建國(guó)60周年學(xué)科發(fā)展”專題欄目中發(fā)表了題為“我國(guó)產(chǎn)科學(xué)與胎兒醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀”的文章。短短3年時(shí)間，我國(guó)在胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域又取得了快速發(fā)展，胎兒醫(yī)學(xué)作為產(chǎn)科學(xué)發(fā)展的最前沿亞學(xué)科，越來(lái)越受到我國(guó)廣大產(chǎn)科工作者的重視。在2010年國(guó)家臨床重點(diǎn)專科項(xiàng)目評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)中，第1次明確將產(chǎn)科分為普通產(chǎn)科、母體醫(yī)學(xué)和胎兒醫(yī)學(xué)。

胎兒醫(yī)學(xué)將產(chǎn)科學(xué)、兒科學(xué)、影像學(xué)、外科學(xué)、遺傳學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)、倫理學(xué)等眾多學(xué)科有機(jī)結(jié)合在一起，在母體醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，將胎兒視為一個(gè)完整的人；在胎兒出生缺陷的篩查、診斷、治療、多胎妊娠的管理以及胎兒發(fā)育生物學(xué)、健康與疾病起源研究等諸多方面有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。20世紀(jì)90年代末以來(lái)，出生缺陷防治工作一直是我國(guó)圍產(chǎn)保健領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在國(guó)家各級(jí)行政管理、臨床實(shí)踐和科研等領(lǐng)域都受到了重視；主要包括在計(jì)劃妊娠女性中增補(bǔ)小劑量葉酸預(yù)防開(kāi)放性神經(jīng)管畸形發(fā)生，胎兒常見(jiàn)染色體異常產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷等。目前，借助分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，無(wú)論在胎兒取樣還是遺傳分析以及胎兒手術(shù)等技術(shù)方面均日臻完善。胎兒醫(yī)學(xué)必將成為未來(lái)產(chǎn)科領(lǐng)域最活躍、最具發(fā)展前景的亞學(xué)科。

一、胎兒醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀

胎兒醫(yī)學(xué)始于出生缺陷的產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷。20世紀(jì)80年代，開(kāi)始應(yīng)用妊娠中期孕婦血清學(xué)方法篩查胎兒染色體非整倍體異常和開(kāi)放性神經(jīng)管畸形；90年代后期，高分辨率超聲儀器問(wèn)世，胎兒超聲檢查技術(shù)水平迅速提高，使胎兒結(jié)構(gòu)畸形的產(chǎn)前診斷水平迅速提高。

(一)產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷

我國(guó)自20世紀(jì)末期以來(lái)，隨著妊娠中期針對(duì)胎兒唐氏綜合征等染色體非整倍體異常和開(kāi)放性神經(jīng)管畸形的母血清學(xué)產(chǎn)前篩查以及超聲篩查技術(shù)的廣泛開(kāi)展，此類出生缺陷活產(chǎn)兒明顯減少。但是，妊娠中期孕婦血清學(xué)篩查檢出率偏低，假陽(yáng)性率偏高。為了提高篩查效率，發(fā)達(dá)國(guó)家與地區(qū)將孕婦血清學(xué)篩查指標(biāo)和妊娠早期胎兒超聲指標(biāo)[胎兒頸部透明層(nuchal translucency，NT)厚度、鼻骨發(fā)育情況等]聯(lián)合，且將篩查時(shí)間提前到妊娠早期，后來(lái)又有研究提出在妊娠早、中期整合篩查或序貫篩查，使目標(biāo)疾病的檢出率進(jìn)一步提高，假陽(yáng)性率降低。當(dāng)然，適宜的成本效益比是制定臨床篩查策略的最主要考量指標(biāo)。我國(guó)部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)也陸續(xù)開(kāi)展了早孕期篩查，以中孕期超聲篩查開(kāi)放性神經(jīng)管畸形彌補(bǔ)早孕期篩查的不足，如果沒(méi)有條件可增加孕婦中孕期血清AFP的篩查。

早孕期產(chǎn)前診斷的方法主要是絨毛活檢，經(jīng)宮頸絨毛活檢術(shù)(TC-CVS)在20世紀(jì)80年代由中國(guó)醫(yī)師首創(chuàng)，20世紀(jì)90年代后陸續(xù)開(kāi)展了B超引導(dǎo)下經(jīng)腹絨毛活檢術(shù)(TA-CVS)。北京協(xié)和醫(yī)院早在1994年，成功開(kāi)展了超聲引導(dǎo)下TA-CVS，現(xiàn)已在全國(guó)逐步普及。該方法的術(shù)后流產(chǎn)率與孕中期羊膜腔穿刺術(shù)相當(dāng)。對(duì)需要終止妊娠的孕婦來(lái)說(shuō)，減少了焦慮情緒也有利于其隱私保護(hù)。另外，隨著分子生物學(xué)和生物化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已能越來(lái)越多地開(kāi)展產(chǎn)前診斷單基因疾病(如假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊肌萎縮、佩梅病、佩梅樣病以及成人型多囊腎等)和先天性代謝疾病，與中孕期羊膜腔穿刺取羊水細(xì)胞相比，絨毛活檢獲得的細(xì)胞量大、活性高，能夠提取出更多的胎兒DNA和表達(dá)更多的酶等，可能更有利于單基因病和先天性代謝疾病的產(chǎn)前診斷。

產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室技術(shù)已從傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)向分子細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)邁進(jìn)，近年來(lái)，分子遺傳學(xué)用于產(chǎn)前診斷取得了巨大進(jìn)步。首先，適合于快速產(chǎn)前診斷的方法，如熒光原位雜交(FISH)、熒光定量PCR、多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù)相繼應(yīng)用于臨床實(shí)踐，雖不能呈現(xiàn)全部的染色體核型分析，但對(duì)常見(jiàn)染色體非整倍體異常的診斷正確率接近100％。2009年以來(lái)，基于高通量測(cè)序技術(shù)的突破，胎兒染色體非整倍體異常的無(wú)創(chuàng)性產(chǎn)前檢查或產(chǎn)前診斷(non-invasive prenatal test or diagnosis，NIPT or NIPD)臨床報(bào)告相繼發(fā)表。目前，該技術(shù)對(duì)21三體和18三體有很高的檢出率，假陰性率很低。我國(guó)也有相應(yīng)的數(shù)據(jù)報(bào)道，但目前檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)高，且診斷準(zhǔn)確性還達(dá)不到100％，在大規(guī)模臨床應(yīng)用前需要研究其合理的臨床應(yīng)用范圍。芯片(或微陣列)比較基因組雜交技術(shù)(array-based comparative genomic hybridization，aCGH)作為一種高分辨率、高通量、高效率的全基因組篩查方法，將染色體病的診斷提高到分子水平。最近，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了美國(guó)國(guó)立兒童健康與人類發(fā)育研究所(National Institute of Child Health and Human Development，NICHD)資助的多中心研究結(jié)果，提示該檢測(cè)方法對(duì)于診斷染色體單體和非平衡易位準(zhǔn)確性高，但對(duì)于平衡易位和多倍體檢測(cè)價(jià)值有限。細(xì)胞核型逐步向分子核型轉(zhuǎn)化，但我們對(duì)檢測(cè)結(jié)果的分析能力還不足、費(fèi)用相對(duì)較高。

(二)影像學(xué)技術(shù)對(duì)胎兒結(jié)構(gòu)畸形診斷的作用

高分辨率超聲儀的發(fā)明和現(xiàn)代超聲技術(shù)如多維超聲的出現(xiàn)，極大提高了胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的超聲診斷水平。標(biāo)準(zhǔn)化的胎兒超聲檢查是作為胎兒醫(yī)學(xué)醫(yī)師必須掌握的基本技能。近年來(lái)，國(guó)際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)(International Society of Ultrasound in Obstetric and Gynecology，ISUOG)和胎兒醫(yī)學(xué)基金(Fetal Medical Foundation，FMF)制定了多項(xiàng)操作規(guī)范和指南，包括孕早期超聲檢查(測(cè)量NT、鑒別多胎妊娠的絨毛膜性質(zhì)等)、孕中期超聲檢查排除胎兒畸形、胎兒心臟超聲檢查、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)超聲檢查等，并已開(kāi)展相關(guān)培訓(xùn)。隨著循證醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，大部分超聲軟指標(biāo)對(duì)胎兒非整倍體畸形的提示作用受到質(zhì)疑?；谌S超聲的多種成像技術(shù)在復(fù)雜、疑難病例的診斷方面起到很大作用。MRI是胎兒醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)中的重要組成部分，對(duì)于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的檢查和功能評(píng)估，尤其是早期神經(jīng)系統(tǒng)病變有明顯優(yōu)勢(shì)，并且能與神經(jīng)系統(tǒng)超聲檢查互相補(bǔ)充，目前在國(guó)內(nèi)逐漸應(yīng)用于胎兒畸形的輔助診斷中。

此外，多維超聲和MRI還可以用來(lái)評(píng)估胎兒器官功能、判斷預(yù)后和指導(dǎo)宮內(nèi)治療。例如先天性膈疝、肺囊腺瘤、隔離肺等多種疾病，使用二維超聲測(cè)量胎兒肺／頭比值，三維超聲和MRI測(cè)量肺容積，可以預(yù)測(cè)新生兒肺發(fā)育不良發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估胎兒是否需要接受宮內(nèi)治療。復(fù)雜性單絨毛膜雙胎出生后或治療后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常也是近年備受關(guān)注的問(wèn)題，胎兒頭顱MRI檢查對(duì)評(píng)估其預(yù)后有效高價(jià)值。不僅如此，超聲檢查可評(píng)估復(fù)雜性單絨毛膜雙胎的心臟功能，對(duì)臨床指導(dǎo)治療有較大意義。

(三)胎兒宮內(nèi)治療

宮內(nèi)治療的手段多樣，包括胎兒鏡激光凝固術(shù)(fetoscopic laser photocoagulation，FLP)治療雙胎輸血綜合征(twin-twin transfusion syndrome， TTTS)、介入性導(dǎo)管手術(shù)治療先天性心臟病、臍帶電凝術(shù)、臍帶結(jié)扎術(shù)、射頻消融術(shù)、胎兒鏡下氣管內(nèi)球囊栓塞術(shù)、宮內(nèi)輸血、宮內(nèi)藥物治療、各種引流術(shù)、開(kāi)放式胎兒手術(shù)(open fetal surgery)、產(chǎn)時(shí)宮外手術(shù)(ex-utero intrapartum treatment，EXIT)和基因治療等。20世紀(jì)后期，研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上逐漸在臨床上開(kāi)展了開(kāi)放式胎兒手術(shù)，但當(dāng)時(shí)主要針對(duì)在宮內(nèi)或出生后不久就對(duì)胎兒生命構(gòu)成威脅的嚴(yán)重畸形，如嚴(yán)重腦積水、尿道梗阻和先天性膈疝。由于開(kāi)放式胎兒手術(shù)難度較高，而且宮內(nèi)手術(shù)操作易導(dǎo)致早產(chǎn)、羊水滲漏、子宮破裂和宮內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，其手術(shù)指征已被嚴(yán)格限制，不宜廣泛開(kāi)展。盡管我國(guó)近年來(lái)也有關(guān)于開(kāi)放式胎兒手術(shù)成功的病例報(bào)道，但應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)指征。相比之下，微創(chuàng)性胎兒手術(shù)越來(lái)越受到重視，目前，較為成熟的宮內(nèi)治療手段有，宮內(nèi)輸血治療母胎Rh同種免疫性溶血或微小病毒B19感染導(dǎo)致的胎兒嚴(yán)重貧血、選擇性多胎妊娠減胎術(shù)、FLP治療TTTS等，我國(guó)已逐漸開(kāi)展上述治療并取得良好臨床效果。另外，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院等前幾年也開(kāi)展了EXIT，主要針對(duì)胎兒沒(méi)有宮內(nèi)死亡危險(xiǎn)但出生后影響自主呼吸建立的嚴(yán)重畸形，如頭頸部巨大腫物、重度膈疝等。開(kāi)展此項(xiàng)手術(shù)雖然可以避免開(kāi)放式胎兒手術(shù)面臨的一些問(wèn)題，但產(chǎn)后出血等并發(fā)癥發(fā)生率比較高，仍需要一支多學(xué)科組成的團(tuán)隊(duì)互相協(xié)作才能完成，這主要包括新生兒外科、產(chǎn)科、新生兒內(nèi)科、麻醉科及超聲影像科等。開(kāi)展此項(xiàng)手術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)擁有多學(xué)科密切配合的團(tuán)隊(duì)，需要嚴(yán)格掌握產(chǎn)時(shí)手術(shù)指征等。

宮內(nèi)治療與成人疾病外科治療的不同之處主要在于宮內(nèi)治療強(qiáng)調(diào)胎兒的術(shù)前、術(shù)后評(píng)估，注重胎兒的長(zhǎng)期隨訪觀察，這是決定手術(shù)方式和影響預(yù)后的重要因素。宮內(nèi)治療后的胎兒，其體格發(fā)育情況、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能、精神狀態(tài)、智力發(fā)育、認(rèn)知發(fā)育等都需要密切隨訪，以此來(lái)評(píng)價(jià)和不斷改進(jìn)手術(shù)時(shí)機(jī)與手術(shù)方式。另外，宮內(nèi)治療需要以胎兒醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師為核心，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作。毋容置疑，近些年我國(guó)胎兒宮內(nèi)手術(shù)已經(jīng)逐漸開(kāi)展，尤其是FLP治療TTTS已經(jīng)取得滿意的臨床效果，但宮內(nèi)開(kāi)放式手術(shù)由于技術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)大，尚不適合廣泛開(kāi)展。

二、我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)

經(jīng)過(guò)20多年的時(shí)間，國(guó)際上胎兒醫(yī)學(xué)已飛速發(fā)展并日趨成熟，為剛剛起步的我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)提供了良好的發(fā)展契機(jī)。但應(yīng)該清醒認(rèn)識(shí)到，與國(guó)際水平相比，國(guó)內(nèi)胎兒醫(yī)學(xué)在制度、理念和技術(shù)方面均有相當(dāng)大的差距。

1．缺乏胎兒醫(yī)學(xué)亞?？漆t(yī)師及相應(yīng)的臨床指南：胎兒醫(yī)學(xué)是獨(dú)立的亞?？疲横t(yī)學(xué)?？漆t(yī)師作為其核心和樞紐，必須有深厚的產(chǎn)科臨床基礎(chǔ)，還要精通超聲檢查技術(shù)，能夠進(jìn)行遺傳咨詢，準(zhǔn)確評(píng)估胎兒情況，以及能夠施行宮內(nèi)手術(shù)。在我國(guó)，胎兒醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師非常匱乏，臨床遺傳咨詢醫(yī)師也極其缺乏，更沒(méi)有胎兒醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的相關(guān)規(guī)范。為保證我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)的持續(xù)發(fā)展，急需政府部門(mén)和行業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體一起建立胎兒醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師培訓(xùn)制度和建立相應(yīng)的行業(yè)規(guī)范。

2．產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷體系尚待完善：國(guó)內(nèi)開(kāi)展的產(chǎn)前篩查以妊娠中期孕婦血清學(xué)篩查為主，檢出率有限。部分地區(qū)缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，尤其是孕周計(jì)算不甚準(zhǔn)確，檢測(cè)的假陽(yáng)性率偏高。雖然部分地區(qū)已開(kāi)展孕早期篩查，但質(zhì)量管理仍然是最重要的問(wèn)題，全國(guó)進(jìn)行普及的困難較大，權(quán)重最重的NT厚度測(cè)量，缺乏醫(yī)師資質(zhì)準(zhǔn)入和持續(xù)質(zhì)量管理，影響產(chǎn)前篩查的效率。盡管臨床需求日益增加，但能夠安全開(kāi)展孕早期絨毛活檢的醫(yī)療機(jī)構(gòu)較少，醫(yī)師和孕婦對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的接受度還不夠，在一定程度上阻礙了早期產(chǎn)前診斷的發(fā)展。另外，產(chǎn)前分子診斷技術(shù)逐漸成熟，已開(kāi)始從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，這些新技術(shù)的出現(xiàn)為出生缺陷預(yù)防體系提供了幫助，但也呈現(xiàn)出一些新的問(wèn)題，由《中華婦產(chǎn)科雜志》編委會(huì)組織國(guó)內(nèi)專家召開(kāi)的“2012年產(chǎn)前分子診斷新技術(shù)專家座談會(huì)”，針對(duì)相關(guān)問(wèn)題達(dá)成了一些共識(shí)，可供臨床醫(yī)師參考。

3．多胎妊娠的處理存在缺陷：復(fù)雜性雙(多)胎妊娠的診斷和處理幾乎包括了產(chǎn)前診斷、宮內(nèi)治療和高危產(chǎn)科等所有方面，其處理水平反映了母胎醫(yī)學(xué)的發(fā)展水平。國(guó)內(nèi)對(duì)于雙胎妊娠的處理存在很多缺陷，例如，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍采用單胎妊娠數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)雙胎妊娠進(jìn)行孕婦血清學(xué)篩查、難以進(jìn)行妊娠早期NT厚度測(cè)量、未在妊娠早期判定雙胎的絨毛膜性質(zhì)、產(chǎn)前診斷手術(shù)不規(guī)范、未正確掌握宮內(nèi)治療手術(shù)的指征、存在過(guò)度治療等問(wèn)題。

4．各學(xué)科之間缺乏協(xié)作：胎兒醫(yī)學(xué)要求多學(xué)科醫(yī)師的共同協(xié)作。目前，各個(gè)學(xué)科間尚未形成良好的互動(dòng)，缺乏有機(jī)、整體的架構(gòu)，面對(duì)復(fù)雜病例，難以提供科學(xué)合理、有針對(duì)性的診療方案。

5．缺乏規(guī)范化的胎兒醫(yī)學(xué)中心管理及轉(zhuǎn)、會(huì)診制度：目前，我國(guó)要大力發(fā)展胎兒醫(yī)學(xué)，但也要有序進(jìn)行，胎兒醫(yī)學(xué)中心的建立需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，需要相互支撐的學(xué)科群。另外，胎兒手術(shù)的數(shù)量有限，應(yīng)根據(jù)臨床需要借鑒歐美等國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)在全國(guó)不同區(qū)域建立胎兒醫(yī)學(xué)治療中心，并完善相關(guān)轉(zhuǎn)診、會(huì)診制度。

三、中國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向

1．規(guī)范化管理：建立胎兒醫(yī)學(xué)培訓(xùn)中心，建設(shè)胎兒醫(yī)學(xué)專科醫(yī)師培訓(xùn)制度，呼吁有關(guān)部門(mén)授予胎兒醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師進(jìn)行胎兒超聲檢查的資質(zhì)。強(qiáng)化胎兒超聲、產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢和宮內(nèi)治療等方面的規(guī)范化培訓(xùn)和資質(zhì)認(rèn)證，并制定胎兒醫(yī)學(xué)臨床診療規(guī)范。

2．多學(xué)科協(xié)作：成立胎兒醫(yī)學(xué)多學(xué)科會(huì)診制度，將臨床遺傳學(xué)引入胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，解讀NIPD or NIPT和aCGH分子診斷報(bào)告，鑒別各種遺傳綜合征，提供高水平的遺傳咨詢。

3．前瞻性科研：做好前瞻性科研設(shè)計(jì)，積極進(jìn)行胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)的臨床和應(yīng)用基礎(chǔ)研究，不斷推動(dòng)我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

總之，我國(guó)是人口大國(guó)，也是出生缺陷高發(fā)國(guó)家之一，出生缺陷不但是圍產(chǎn)兒死亡的重要原因，部分存活者嚴(yán)重的殘疾也給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)；隨著我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，針對(duì)我國(guó)常見(jiàn)出生缺陷通過(guò)三級(jí)預(yù)防手段，減少胎兒疾病發(fā)生并降低其對(duì)胎兒預(yù)后的近遠(yuǎn)期影響。國(guó)際上胎兒醫(yī)學(xué)正處于飛速發(fā)展的階段，中國(guó)各地胎兒醫(yī)學(xué)發(fā)展極不平衡，深深感受到中國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要專業(yè)學(xué)術(shù)組織和政府機(jī)構(gòu)聯(lián)合，不斷完善健全胎兒醫(yī)學(xué)規(guī)章制度以及專業(yè)人員培訓(xùn)體系，合理設(shè)計(jì)規(guī)劃我國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)中心的建設(shè)，中國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)發(fā)展之路任重而道遠(yuǎn)，這需要政府、學(xué)術(shù)團(tuán)體和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同努力。