迄今為止已確定的人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）類型有120多種，其中超過40種HPV可以感染肛門生殖器以及身體其它部位的粘膜。部分13型-18型的HPV被認(rèn)為有可能或已明確屬于高致癌風(fēng)險類型（high-oncogenic risk HPV，HR-HPV）。目前普遍認(rèn)為HR-HPV感染是導(dǎo)致全球?qū)m頸癌病例發(fā)生的必要但非充分條件，另外也有可能是大部分肛門生殖器腫瘤以及口腔鱗狀細胞癌發(fā)生的原因。6型和11型等低致癌風(fēng)險HPV（low oncogenic risk， LR-HPV）感染可以導(dǎo)致尖銳濕疣（生殖器疣）等肛門生殖器良性病變，也是大部分宮頸低級別上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的原因。本文回顧了生殖道HPV感染流行病學(xué)的關(guān)鍵內(nèi)容。

【生殖器HPV感染有多普遍？】

HPV感染是目前最為常見的性傳播疾病。多項研究利用HPV-DNA實驗證實，普通人群中無癥狀女性HPV感染率為2-44%。結(jié)果差異較大的原因很大程度上在于人口樣本研究中的年齡差異以及用于檢測HPV DNA病毒的試劑盒敏感性不同。流行病學(xué)研究證實HPV感染率在性活躍的年輕女性中最高，從而很好的說明了性活躍的年輕人感染HPV的風(fēng)險更高。

多項流行病學(xué)研究表明，HPV感染率的下降與年齡有關(guān)。Kjaer等研究發(fā)現(xiàn)，即使是在持續(xù)高水平暴露于HPV的妓女人群中，同樣可以觀察到HPV感染率隨著年齡的增長而降低。對于這一發(fā)現(xiàn)可能的解釋是感染HPV的個體可以產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答來預(yù)防遠期感染。然而，許多研究中同樣常見的第二種模式是在年齡小于25歲的年輕女性中出現(xiàn)HPV感染高峰，緊隨其后的是預(yù)期的患病率下降，直到45-50歲左右，在圍絕經(jīng)期前后出現(xiàn)第二個HPV感染高峰。第二個高峰出現(xiàn)的原因并不清楚，可能歸因于一個或多個獨立的機制，例如由于對特定類型免疫力的逐漸喪失造成了早期獲得的潛伏性感染重新被激活，或者在將來的生活中接觸了新的感染HPV的性伙伴。另外也有可能是一個群體效應(yīng)，患病率與年齡變化的相關(guān)性反映了連續(xù)同期出生的人群中均存在不同程度的HPV暴露。性觀念在過去的幾十年里已有所改變，這可能影響了不同人群中HPV暴露的幾率。不幸的是，由于缺乏HPV流行的歷史數(shù)據(jù)以及長時間隨訪（＞15年）的隊列研究導(dǎo)致了無法經(jīng)驗性地反駁或證實這個假說。

【持續(xù)性HPV感染】

HPV感染雖然常見，但大多可自行消退，多個隊列研究發(fā)現(xiàn)僅有少數(shù)的女性在后續(xù)的檢查中發(fā)現(xiàn)存在持續(xù)性同一類型的HPV感染。感染是否徹底清除或者仍潛伏在基底細胞不能被檢測到是一個有爭議的問題。然而清楚的是發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險與HPV檢測標(biāo)本陽性的數(shù)量成正比。這表明癌癥的發(fā)生與長時間持續(xù)性HPV感染有關(guān)。持續(xù)性的高危型HPV感染與宮頸癌前病變和浸潤性宮頸癌密切相關(guān)。

持續(xù)性HPV感染導(dǎo)致癌癥發(fā)生的關(guān)鍵性作用是無需質(zhì)疑的，但是對于何為持續(xù)性或瞬時HPV感染，目前并沒有明確的共識。至少，在確定HPV感染隨后的6個月或1年的時間內(nèi)仍持續(xù)存在，具有較高發(fā)展為宮頸病變的傾向。然而，對于個體感染HPV的自然史僅能從數(shù)年較短間隔中采取重復(fù)檢測的隊列研究中獲得。

對于已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)HPV感染自然史的各項隊列研究，其研究設(shè)計和方法存在較大的異質(zhì)性。從這些研究中可以確定，目前并沒有一個準(zhǔn)確的閾值來界定何為瞬時性或持續(xù)性HPV感染。此外，對于常見的HPV類型，例如HPV16型，實際上很難區(qū)分是否為持續(xù)性感染或者消失后再次從同一個或不同性伴侶重新獲得感染。一些專家提出檢測HPV的分子變異情況，這將能區(qū)分是否為同一類型HPV持續(xù)性感染還是消退后再次獲得的另一感染。然而，隨后的研究表明，至少對于HPV16型和18型來說，經(jīng)過多個隨機檢測證實絕大多數(shù)持續(xù)性感染傾向于涉及相同的HPV變體。

【HPV平均持續(xù)和消退時間】

多個研究已經(jīng)報道了個體HPV感染持續(xù)和消退速度。為了正確估計平均和中位持續(xù)及消退時間，需要采用精確的計算方法，例如Kaplan-Meier估算法，它將數(shù)據(jù)分析時的終點缺失事件同時考慮在內(nèi)。例如，如果想要計算隊列研究中所有HPV16型感染的女性其中位持續(xù)時間，不能僅計算已經(jīng)發(fā)生消退的平均時間。在進行數(shù)據(jù)和樣本收集的前瞻性隊列研究中，數(shù)據(jù)分析的任意時間內(nèi)通常會存在感染未消退的時候。這些情況表明感染的持續(xù)時間有可能比初次檢測到的時間更長。出現(xiàn)患者失訪、標(biāo)本丟失或者HPV檢測結(jié)果待定或丟失等情況時，所計算出的結(jié)果可以作出同樣的解釋。所有這些事件均代表了HPV自然史的真實情況，在計算時應(yīng)考慮在內(nèi)。在隊列研究中將這些情況排除在外，將會大大低估HPV16型感染平均持續(xù)時間。

總體來說，在所有研究中感染平均持續(xù)時間為4-20個月，消除速度變化較大，10%-60%的女性在感染HPV一年之后仍存在同種類型的感染。大多數(shù)研究表明，僅有不到一半的女性在12個月內(nèi)會發(fā)生持續(xù)性感染。高危型HPV感染持續(xù)時間較低危型長。HPV16型感染往往具有更長的持續(xù)時間，但是這種差異并沒有實質(zhì)性的區(qū)別，尤其是將計算時置信區(qū)間的重疊部分考慮在內(nèi)。Brisson等進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，HPV16、18、21、33、35型感染具有更長的持續(xù)時間。Molano等研究發(fā)現(xiàn)，HPV16型感染消除速度較低危型感染明顯降低，既往具有HPV16型感染史的31、33、35、52、58型感染消除速度相對較慢，而其它類型的高危型感染其消除速度與低危型感染并無明顯不同。

【HPV多重感染】

多個流行病學(xué)研究結(jié)果表明存在HPV多重感染。巴西Ludwig–McGill等進行的一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，約有五分之一的女性在任意的隨訪時間中同時存在多種類型HPV感染。此外，特定類型的感染似乎并不能減少與過去感染類型相關(guān)感染發(fā)生的概率。Thomas等研究發(fā)現(xiàn)獲得性多重HPV感染與機會性感染相比，前者的發(fā)生率較預(yù)期要高，特定類型的HPV感染并未減少與既往感染類型相關(guān)的感染，例如HPV16和31型，18和45型以及6和11型。Rousseau等發(fā)現(xiàn)，與其它成對發(fā)生的高危型感染相比（16和52型，16和68型以及18和6/11型），HPV16和 18型雙重感染較預(yù)期發(fā)生率低。

對于特定類型的HPV同時合并其它類型的HPV感染是否會影響感染持續(xù)時間目前并不清楚。一般而言，單一或多重HPV類型感染具有相似的消除速度。Ho和Perrons等發(fā)現(xiàn)，HPV多重感染與病毒持續(xù)性感染有關(guān)。Woodman等研究發(fā)現(xiàn)，與HPV16型單一類型感染相比，同時合并其它類型感染具有更長的持續(xù)時間。然而，并不是所有的研究結(jié)果都支持該結(jié)論。Rousseau等發(fā)現(xiàn)HPV感染的持續(xù)時間與是否存在其它類型感染并無明顯聯(lián)系。Liaw等發(fā)現(xiàn)HPV16型感染增加了出現(xiàn)其它類型感染的風(fēng)險，但并不影響感染持續(xù)時間。

值得注意的情況是，在多數(shù)流行病學(xué)研究中所使用的PCR檢測方法并未最大程度得到優(yōu)化，例如在同一反應(yīng)混合物中同時放大多種HPV類型，對某些特定類型DNA靶序列擴增效率較其它類型要低。這些方法上的問題導(dǎo)致低估了樣本中HPV類型的數(shù)目，阻礙了對多種類型HPV感染相互作用之間的研究。

【HPV感染的危險因素】

目前在各種橫斷面和前瞻性隊列研究中已經(jīng)確定與HPV感染相關(guān)的風(fēng)險因素包括性伴侶的數(shù)量（一生和最近）、初次性行為年齡、吸煙、使用口服避孕藥、其它性傳播疾?。ㄈ缫略w、單純皰疹病毒）、慢性炎癥、免疫抑制狀態(tài)（包括HIV感染以及生育）。由于研究的人口不同所得的結(jié)果也不一致。此外，風(fēng)險因素的不同取決于低危型或高危型HPV感染。盡管如此，除性行為之外，與HPV感染關(guān)系最密切的是年齡，多數(shù)研究表明當(dāng)年齡大于30歲后HPV感染的風(fēng)險明顯降低。隨著年齡的增加HPV感染的風(fēng)險降低，似乎與性行為的變化無明顯相關(guān)性，提示免疫反應(yīng)可能起一定作用。然而，如上所述，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，將會出現(xiàn)第二個HPV感染高峰。

Ho等對女大學(xué)生的研究中發(fā)現(xiàn)，HPV感染風(fēng)險的增加與年輕、西班牙裔種族、黑人種族、性伴侶數(shù)量的增加、高頻率的性生活和飲酒、肛交以及特定的性伴侶密切相關(guān)。Richardson等發(fā)現(xiàn)一生中的性交頻率和口交次數(shù)與高危型HPV感染有關(guān)，而低危型HPV感染是性行為一直存在的標(biāo)志。Rousseau等發(fā)現(xiàn)，年齡與高危型HPV感染呈明顯負(fù)相關(guān)，與低危型HPV感染無關(guān)，口服避孕藥的使用僅與高危型HPV以及16型感染密切相關(guān)?？傊?，性行為與所有類型的HPV感染密切相關(guān)。

與其它性行為相比，首次性生活年齡過早是HPV感染風(fēng)險增加的標(biāo)志，或者是在青春期后發(fā)生宮頸病變的真正風(fēng)險因素。使用避孕套對HPV感染是否有影響，其研究結(jié)果存在爭議。偶有研究報道避孕套的使用似乎增加了感染HPV的風(fēng)險?？赡艿脑蛟谟谑褂帽茉刑自黾恿诵园閭H數(shù)的可能性。例如，人們傾向于在考慮到性伴侶存在HPV感染風(fēng)險時使用避孕套（如新的性伴侶、臨時性伴侶和性交易），但認(rèn)為固定的性伴侶是安全的（如長期、規(guī)律的性伴侶或配偶）。無性行為發(fā)生時同樣可能傳播HPV。實際上，在人的手指上也可以檢測到與生殖器疣相關(guān)的低危型HPV。此外，在對處女女大學(xué)生的研究中發(fā)現(xiàn)，任何類型的非性接觸24個月出現(xiàn)HPV感染的累積發(fā)病率為2.4%，盡管這種類型的接觸活動并沒有導(dǎo)致存在性行為的女性發(fā)病風(fēng)險增加。

近年來流行病學(xué)研究的熱點是了解持續(xù)性HPV感染發(fā)生的危險因素以及這些因素與連續(xù)的病變損傷是如何協(xié)調(diào)發(fā)展的。有學(xué)者認(rèn)為持續(xù)性HPV感染與年齡增長有關(guān)。也有一些研究發(fā)現(xiàn)，食用水果和蔬菜以及循環(huán)水平的維生素C和E、β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素/玉米黃素、隱黃素對持續(xù)性HPV感染具有保護性作用。也有研究指出病毒因素（分子變異和病毒載量）在HPV持續(xù)感染和進展中具有一定的作用。HPV感染并不總是導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，這一事實表明，免疫系統(tǒng)的變化可能在HPV感染消退和/或獲得過程中發(fā)揮著作用。這種機制可能與人類白細胞抗原（HLA）系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性有關(guān)。HLA基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物參與了T細胞抗原生成過程，在免疫系統(tǒng)的監(jiān)管中發(fā)揮著一定作用。特定的HLA等位基因或者單倍型似乎與HPV易感性有關(guān)，通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答導(dǎo)致了宮頸癌的發(fā)生，最終導(dǎo)致了HPV持續(xù)感染和宮頸病變的進展。Maciag等研究發(fā)現(xiàn)，在不考慮感染持續(xù)時間時，Ⅱ型HLA基因-單倍型DRB1※0301-DQB1※0201的存在可以2倍降低任何類型HPV感染的風(fēng)險。單倍型DRB1※1102-DQB1※0301可使感染持續(xù)時間的風(fēng)險降低，而DRB1※1601-DQB1※0502和DRB1※0807-DQB1※0402分別可以增加7倍和3倍感染持續(xù)時間的風(fēng)險。盡管該關(guān)聯(lián)看似較強，但由于上述等位基因和單倍型較為罕見，且檢測HLA的成本較高，因此在大多數(shù)隊列研究中很少見到類似的結(jié)果。

DNA雜交技術(shù)出現(xiàn)（目標(biāo)或信號放大）后，在過去的15年間所進行的多個隊列研究中，上述因素與不同HPV感染類型的關(guān)聯(lián)強度、一致性以及特異性。上述變量在多個病例對照或隊列研究中已被證實是宮頸癌前病變和浸潤性宮頸癌的風(fēng)險因素，可以作為宮頸癌變過程中的中間型預(yù)測因子。另外，HPV感染導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的過程中也起到了一定的作用。例如，吸煙可以導(dǎo)致已經(jīng)存在HPV感染的上皮細胞出現(xiàn)額外的基因損傷（E6、E7病毒致癌基因的過表達干擾了p53和Rb基因通路）。這種額外的損傷加速了癌變進程。同樣，對于其它的性傳播疾病（例如衣原體感染）可通過炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用，可能會導(dǎo)致發(fā)生HPV感染的細胞發(fā)生氧化損傷。衣原體感染有可能導(dǎo)致宮頸炎癥，促進了持續(xù)性HPV感染的發(fā)生。在此種情況下，衣原體感染同樣可作為HPV感染的危險因素。然而，由于微生物的存在與性行為密切相關(guān)，校對該變量則使衣原體感染成為HPV感染風(fēng)險的獨立危險因素，因此在流行病學(xué)研究中很難證實是否存在此種生物機制。

【總   結(jié)】

HPV感染和宮頸腫瘤的分子流行病學(xué)研究為HPV篩查和HPV疫苗預(yù)防宮頸癌奠定了基礎(chǔ)。在過去的15年間里，流行病學(xué)研究的主要貢獻在于證實HPV感染是宮頸癌發(fā)生的主要原因，因此，將病毒作為宮頸癌變過程中的的重要媒介。盡管已對男性展開了流行病學(xué)調(diào)查，但大多數(shù)研究仍僅針對女性，將來仍然有很長的路要走。

最新的流行病學(xué)研究指出HPV感染屬于性傳播疾病。這些研究充分利用分子學(xué)工具以及新的統(tǒng)計學(xué)方法，更好的了解了HPV傳播過程及與HPV相關(guān)惡性腫瘤的自然史。只有將夫妻作為觀察單位時才有望解決有關(guān)HPV傳播存在爭議的問題，例如傳染性接觸和避孕套的使用。新一代的研究結(jié)果將為女性提供所需的答案，并協(xié)助衛(wèi)生保健提供者將宮頸癌預(yù)防從腫瘤角度轉(zhuǎn)化為性傳播疾病來對待。通過疫苗接種預(yù)防HPV感染是治療宮頸癌前病變和宮頸癌的最佳選擇，將顯著改善HPV感染相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。