【2018年5月8日是第六個(gè)世界卵巢癌日（world ovarian cancer day；WOCD）。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球每年有超過(guò)22萬(wàn)卵巢癌新發(fā)病例，死亡人數(shù)達(dá)14萬(wàn)。卵巢癌，是我國(guó)婦科惡性腫瘤的首位死亡原因。過(guò)去10年間，我國(guó)卵巢癌發(fā)病率增長(zhǎng)了30%，死亡率增加了18%，其中城市女性發(fā)病率高于農(nóng)村女性。

女性一生中患卵巢癌的概率是1/70。一般來(lái)說(shuō)，55歲左右的女性群體是卵巢癌發(fā)病集中人群，75歲則是卵巢癌患者死亡的高峰階段。

2018年2月13日，JAMA在線發(fā)布了美國(guó)疾病預(yù)防工作組(US Preventive Services Task Force,USPSTF)針對(duì)卵巢癌篩查的最新推薦。USPSTF大約每五年更新一次推薦和指南，本次更新結(jié)果基本與2012年版一致?，F(xiàn)將原文翻譯，以供大家理解，錯(cuò)誤之處在所難免，懇請(qǐng)批評(píng)指正——張師前】

目的

系統(tǒng)地綜述在平均風(fēng)險(xiǎn)婦女中卵巢癌篩查的益處和危害的證據(jù)。

數(shù)據(jù)來(lái)源

MEDLINE，PubMed，Cochrane對(duì)照試驗(yàn)合作登記處; 從2003年1月1日至2017年1月31日以英文出版的研究報(bào)告;2017年11月22日前在目標(biāo)出版物中持續(xù)進(jìn)行監(jiān)控。

研究選擇

對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)婦女進(jìn)行卵巢癌篩查并報(bào)告了死亡率或生活質(zhì)量結(jié)果的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。干預(yù)措施包括經(jīng)陰道超聲、癌抗原125（CA-125）檢測(cè)或其組合。比較組是常規(guī)護(hù)理或不進(jìn)行篩查。

數(shù)據(jù)提取和綜合

2位評(píng)審員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估和數(shù)據(jù)抽取。 由于研究數(shù)量少和干預(yù)措施的異質(zhì)性，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行元分析匯集。

主要成果和措施

卵巢癌死亡率，假陽(yáng)性篩查結(jié)果和手術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥和篩查的心理影響。

結(jié)果

納入四項(xiàng)試驗(yàn)（N = 293 587）; 其中3項(xiàng)（n = 293 038）評(píng)估卵巢癌死亡率，1項(xiàng)（n = 549）僅報(bào)告心理結(jié)果。評(píng)估的篩查干預(yù)措施包括單獨(dú)經(jīng)陰道超聲，經(jīng)陰道超聲加CA-125檢測(cè)和單獨(dú)CA-125檢測(cè)。CA-125的測(cè)試陽(yáng)性由固定血清水平切割點(diǎn)或基于CA-125水平、CA-125水平隨時(shí)間的變化和年齡（卵巢癌算法[ROCA]的風(fēng)險(xiǎn)）的專有風(fēng)險(xiǎn)算法定義。沒(méi)有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卵巢癌死亡率與篩查有顯著差異。在2項(xiàng)大型篩查試驗(yàn)中（PLCO和UKCTOCS，n =271103），與篩查相關(guān)的卵巢癌，輸卵管癌和腹膜癌病例的完全意向篩選分析的結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（PLCO：比率， 1.18 [95％CI，0.82-1.71];UKCTOCS：危險(xiǎn)比[HR]，經(jīng)陰道超聲和HR的0.91 [95％CI，0.76-1.09]，CA-125 ROCA的0.89 [95％CI，0.74-1.08]）。在這2項(xiàng)試驗(yàn)中，篩查導(dǎo)致1％的無(wú)癌CA-125 ROCA婦女因懷疑卵巢癌而手術(shù)，3％有或無(wú)CA-125篩查者進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查，主要手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3％至15％ 。心理危害證據(jù)有限但無(wú)顯著意義，但重復(fù)隨訪掃描和測(cè)試的情況下，根據(jù)一般健康問(wèn)卷12（得分4），UKCTOCS參與者的子樣本心理發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（優(yōu)勢(shì)比1.28 [95％CI，1.18-1.39]）。

結(jié)論和相關(guān)性

在平均風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀婦女中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)中，篩查婦女和沒(méi)有篩查或常規(guī)護(hù)理的婦女的卵巢癌死亡率沒(méi)有顯著差異。篩查危害包括手術(shù)（主要手術(shù)并發(fā)癥）發(fā)現(xiàn)沒(méi)有癌癥的婦女。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定降低卵巢癌發(fā)病率和死亡率的有效方法。

————————————

盡管卵巢癌并不常見(jiàn)，但它是美國(guó)女性患癌癥死亡率的第五大原因。 根據(jù)2010年至2014年的數(shù)據(jù)，估計(jì)的年發(fā)病率為11.4 / 10萬(wàn)，死亡率為每10萬(wàn)7.4人，預(yù)計(jì)2017年將有14 080人死于卵巢癌。超過(guò)60％的病例在癌癥轉(zhuǎn)移后被診斷出來(lái)。篩查試驗(yàn)顯示對(duì)死亡率沒(méi)有影響，并且有證據(jù)表明存在危害;篩查無(wú)癥狀婦女的陽(yáng)性檢查結(jié)果通常在手術(shù)調(diào)查中顯示良性盆腔狀況或正常卵巢，而癌癥病例常常在篩查時(shí)遺漏。2012年，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）得出結(jié)論認(rèn)為，卵巢癌篩查的危害至少有一定的確定性，并且它發(fā)布了針對(duì)無(wú)癥狀女性篩查的D級(jí)建議。 目前的審查是為了更新有關(guān)這一主題的更新建議，更新有關(guān)卵巢癌篩查人群的證據(jù)。

————————————

方法

審查范圍

該證據(jù)回顧了兩個(gè)與無(wú)癥狀婦女卵巢癌篩查的益處和危害有關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題（KQ）（圖1）。關(guān)于檢索策略，詳細(xì)研究納入標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量評(píng)估，排除研究和數(shù)據(jù)分析的描述以及詳細(xì)結(jié)果的方法學(xué)細(xì)節(jié)可在的完整證據(jù)報(bào)告中公布https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/ovarian-cancer-screening1。

數(shù)據(jù)源和檢索

搜索MEDLINE，PubMed出版商提供的記錄以及2003年1月至2017年1月期間對(duì)照試驗(yàn)的Cochrane合作登記處發(fā)表的研究，這些研究是基于以前代表USPSTF進(jìn)行的搜索（補(bǔ)充中的eMethods）。也從以前的評(píng)論，薈萃分析和參考列表中選取了研究。在ClinicalTrials.gov和世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)檢索了正在進(jìn)行的試驗(yàn)。自2017年1月以來(lái)，正在進(jìn)行的監(jiān)測(cè)，以確定可能影響審查結(jié)論或證據(jù)解釋的新研究，并使用文章警戒和有針對(duì)性的高影響因子期刊搜索。最后一次監(jiān)測(cè)于2017年11月22日進(jìn)行，確定了另外一份報(bào)告，報(bào)告了其中一項(xiàng)納入試驗(yàn)的二次分析。

研究選擇

兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立審查了標(biāo)題、摘要和全文文本, 以確定研究會(huì)議預(yù)定的審查包含和排除標(biāo)準(zhǔn) (eTable 1 補(bǔ)充)。分歧通過(guò)討論得到解決。篩選的隨機(jī)臨床試驗(yàn)相比, 沒(méi)有篩查或通常的護(hù)理比較, 登記無(wú)癥狀, 平均風(fēng)險(xiǎn)婦女45歲以上。試驗(yàn)重點(diǎn)是在高危人群中明確篩查 (例如, BRCA突變攜帶者, 具有卵巢癌一級(jí)親屬的個(gè)人), 那些僅針對(duì)篩查或癌癥檢測(cè)率的準(zhǔn)確性而未報(bào)告發(fā)病率、死亡率或生命質(zhì)量的數(shù)據(jù)未納入。

數(shù)據(jù)抽取與質(zhì)量評(píng)估

兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)估所有合格研究的方法學(xué)質(zhì)量, 使用 USPSTF 概述的標(biāo)準(zhǔn) (eTable 2 補(bǔ)充)，并且通過(guò)討論解決不一致問(wèn)題。高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)有充分的隨機(jī)程序和分配隱蔽, 盲法的結(jié)局評(píng)估, 可靠的結(jié)果措施, 組之間相似的基線特征和低損耗。良好的質(zhì)量試驗(yàn)還使用意向-屏幕分析和報(bào)告的診斷標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果確定。Fairquality 的研究被評(píng)估為不符合所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 但沒(méi)有嚴(yán)重的限制, 可能會(huì)使研究結(jié)果無(wú)效。如果損耗大于40% 或組間差異20% 或有其他研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤┤毕輹?huì)嚴(yán)重?fù)p害內(nèi)部有效性, 則試驗(yàn)的質(zhì)量較差。

數(shù)據(jù)綜合與分析

一位審閱者將數(shù)據(jù)抽象為標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)表, 第二位審閱人檢查它們是否準(zhǔn)確。進(jìn)行了描述性合成, 并通過(guò)篩選策略對(duì)結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道和討論。由于干預(yù)的研究和非均質(zhì)性較少, 因此沒(méi)有進(jìn)行 Meta 分析匯集結(jié)果。有些結(jié)果是從研究出版物中報(bào)告的原始數(shù)據(jù)中計(jì)算出來(lái)的, 以遵守工作隊(duì)的優(yōu)先事項(xiàng), 或促進(jìn)各試驗(yàn)之間的可比性, 因此可能與原始出版物主要成果中強(qiáng)調(diào)的調(diào)查結(jié)果不同。根據(jù)2014世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合會(huì) Gynécologie Obstétrique 核準(zhǔn)的定義, 卵巢癌包括卵巢、輸卵管和腹膜癌。這一定義確認(rèn)腹膜癌的臨床表現(xiàn)和治療不容易與晚期卵巢或輸卵管癌區(qū)分開來(lái);病理差異也具有挑戰(zhàn)性。癌癥病例的提取或計(jì)算時(shí)盡可能使用這個(gè)定義, 即使它不是主要的試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。篩查假陽(yáng)性率的計(jì)算結(jié)果為未確診為卵巢癌的婦女的百分比, 這些人經(jīng)歷了陽(yáng)性篩查, 導(dǎo)致隨訪測(cè)試。假陽(yáng)性的手術(shù)率被計(jì)算為沒(méi)有卵巢癌診斷的婦女的百分比, 即被稱為根據(jù)陽(yáng)性篩查和隨訪測(cè)試結(jié)果的可疑卵巢癌的手術(shù)。由于每個(gè)定義都提供了不同的洞察力, 因此, 為所有報(bào)告相關(guān)數(shù)據(jù)的研究計(jì)算了基于這兩個(gè)定義的假陽(yáng)性率。

當(dāng)在出版物中提出多項(xiàng)統(tǒng)計(jì)測(cè)試時(shí), 從試驗(yàn)協(xié)議中預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)分析是優(yōu)先考慮的, 如完整的意向篩查分析和臨床意義上的卵巢癌死亡率結(jié)果以上定義。根據(jù)已建立的方法, 將每個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題的總體證據(jù)的強(qiáng)度分級(jí)為高、中、低或不足, 并處理與每個(gè)結(jié)果。有關(guān)審閱方法的詳細(xì)信息, 請(qǐng)參閱完整報(bào)告。

————————————

結(jié)果

共收錄1381篇文章和摘要及74篇文章。全文回顧和批判性評(píng)價(jià)后，納入17篇文獻(xiàn)中的4篇（N = 293 587）（圖2）。三項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了健康結(jié)果 (KQ1), 所有4項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了篩查的潛在危害 (KQ2) (表 1)。其中兩項(xiàng)試驗(yàn)是在美國(guó)進(jìn)行，兩項(xiàng)研究在英國(guó)進(jìn)行。英國(guó)試點(diǎn)和英國(guó)卵巢癌篩查協(xié)作試驗(yàn) (UKCTOCS) 僅限于45歲以上50歲至74歲之間的絕經(jīng)后婦女;前列腺、肺、大腸和卵巢 (PLCO) 癌篩查試驗(yàn)包括55歲至74歲的婦女;生活質(zhì)量、教育程度、篩查試驗(yàn)(QUEST) 包括30歲以上的婦女。從3項(xiàng)高質(zhì)量的試驗(yàn)和公平質(zhì)量的QUEST試驗(yàn) (n = 549) 中獲得了有關(guān)假陽(yáng)性率、手術(shù)傷害和篩查的心理危害的數(shù)據(jù)。

最大的 (n = 202 546), 最近的試驗(yàn)是 UKCTOCS, 包括在英國(guó)、威爾士和北愛(ài)爾蘭的13個(gè)全國(guó)醫(yī)療服務(wù)中心登記參加者。由同一研究小組為 UKCTOCS 準(zhǔn)備的的英國(guó)試點(diǎn)試驗(yàn),招募了參加先前卵巢癌篩查研究的婦女。PLCO 試驗(yàn) (n = 68 557) 是在美國(guó)10個(gè)臨床篩查中心進(jìn)行的。

PLCO和UKCTOCS試驗(yàn)報(bào)告了卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌的病例。英國(guó)早期試驗(yàn)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)沒(méi)有報(bào)告腹膜癌的病例;因此, 這些結(jié)果僅限于卵巢和輸卵管的原發(fā)性癌癥。

篩查獲益

關(guān)鍵問(wèn)題1

使用單一測(cè)試或聯(lián)合方案（例如但不限于癌抗原125[CA-125]和超聲）對(duì)無(wú)癥狀女性進(jìn)行卵巢癌篩查是否可減少全因或特定疾病的發(fā)病率和死亡率？

三項(xiàng)質(zhì)量良好的試驗(yàn)（n = 293 038）符合KQ1的納入標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

在UKCTOCS和UK Pilot試驗(yàn)中，研究人群的種族或民族組成超過(guò)95％為白色人種，在PLCO試驗(yàn)中，88％的女性是白人和非西班牙裔。在UKCTOCS試驗(yàn)中，明確排除被認(rèn)為具有“高風(fēng)險(xiǎn)”家族性卵巢癌的女性，但1.6％的女性報(bào)告了母親卵巢癌史和6.4％報(bào)告了乳腺癌史。在PLCO試驗(yàn)中，17％的女性報(bào)告有乳腺癌或卵巢癌家族史。

所有3項(xiàng)試驗(yàn)均以 CA-125 檢測(cè)、經(jīng)陰道超聲檢查或兩者聯(lián)合 (表 2) 評(píng)價(jià)卵巢癌的年度篩查。UKCTOCS 試驗(yàn)有干預(yù)組和無(wú)篩查對(duì)照組 (隨機(jī) 1:1: 2)。婦女最初被隨機(jī)接受6年的年度篩查, 但對(duì)該議定書進(jìn)行了修改,以擴(kuò)大篩查。隨機(jī)分入干預(yù)組的婦女每年進(jìn)行7到11輪篩查，使用CA-125血清檢測(cè)（分類和隨訪由卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)算法[ROCA]確定）或年度經(jīng)陰道超聲檢查，中位數(shù)為11.1 年的隨訪。CA-125 ROCA篩查組在UKCTOCS試驗(yàn)出版物中被描述為多模式篩查，并包括用于所有后續(xù)檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方案.ROCA比單一切割點(diǎn)CA-125檢測(cè)更復(fù)雜，因?yàn)樗瑐€(gè)體CA-125水平的變化隨著時(shí)間的推移。

英國(guó)試點(diǎn)試驗(yàn)比較了固定切點(diǎn)（30U / mL）的3輪年度CA125篩查試驗(yàn)和8年隨訪期間的無(wú)篩查。PLCO試驗(yàn)篩查干預(yù)組中的女性接受了有固定切割點(diǎn)（≥35U / mL）的CA-125測(cè)試和超聲檢查。在研究的前四年中，卵巢的雙手觸診也包括在篩查干預(yù)中，但因?yàn)闆](méi)有癌癥僅在此檢查的基礎(chǔ)上被確定，因此已經(jīng)中止。協(xié)議修改還將篩選擴(kuò)展到最多6輪篩選（4個(gè)CA-125和經(jīng)陰道超聲，2個(gè)單獨(dú)CA-125），中位隨訪時(shí)間為12.4年。

總的來(lái)說(shuō)，篩查依從性較高，隨訪可變但均衡，各組之間的影響極小。 在PLCO試驗(yàn)中，0.6％的女性（388例）診斷為卵巢癌，UKCTOCS試驗(yàn)中為0.7％的女性（1323例），英國(guó)試驗(yàn)試驗(yàn)中為0.2％的女性（36例）。 在所有試驗(yàn)中，研究組的發(fā)病率沒(méi)有差異。

CA125 篩查

在UKCTOCS試驗(yàn)中，CA-125 ROCA篩查方案干預(yù)組和對(duì)照組的卵巢癌死亡率相似（包括輸卵管和腹膜癌）（干預(yù)組為0.32％，對(duì)照組為0.35％），生存分析中干預(yù)組有 2.9每10萬(wàn)人年的卵巢癌死亡率和對(duì)照組3.3人每10 000人年的卵巢癌死亡率。 這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（危險(xiǎn)比0.89 [95％CI，0.74-1.08]）31（表3）。 在英國(guó)較小的Pilot試驗(yàn)（n = 21 935）中，干預(yù)組有9例卵巢癌（腹膜癌未報(bào)告）死亡（0.08％），無(wú)篩查對(duì)照組有18例（0.16％）; 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對(duì)危險(xiǎn)度，0.50 [95％CI，0.221.11]）。從隨機(jī)分組的日期計(jì)算得出干預(yù)組和對(duì)照組婦女的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)為72.9個(gè)月，對(duì)照組為41.8個(gè)月; P= 0.01）。這一發(fā)現(xiàn)基于少量事件，研究作者指出對(duì)照組的生存率“出乎意料地差”，20例中只有2例發(fā)生了目標(biāo)癌癥存活。

經(jīng)陰道超聲篩查

在UKCTOCS試驗(yàn)中，經(jīng)陰道超聲篩查并未降低卵巢癌死亡率（干預(yù)組為0.32％，對(duì)照組為0.35％）（表3）。在生存分析中，干預(yù)組的卵巢癌死亡率為3.0 / 10萬(wàn)人年，對(duì)照組為3.3/ 10 000人年（危險(xiǎn)比為0.91 [95％CI，0.76-1.09]）。

CA-125聯(lián)合經(jīng)陰道超聲篩查

在PLCO試驗(yàn)中，卵巢癌死亡率在干預(yù)組為3.1 / 10 000人年，在常規(guī)護(hù)理對(duì)照組中為2.6 / 10 000人年（表3）。 干預(yù)組死亡118人（0.34％），對(duì)照組死亡100人（0.29％），無(wú)顯著性差異（比值比1.18 [95％CI，0.82-1.71]），在研究組之間卵巢癌生存率無(wú)顯著差異。

篩查弊端

關(guān)鍵問(wèn)題2

篩查卵巢癌有什么危害，包括篩查試驗(yàn)和診斷評(píng)估的危害？

KQ1的3項(xiàng)試驗(yàn)納入了假陽(yáng)性率和篩查手術(shù)危害的證據(jù)（表4）。

CA125篩查

在UKCTOCS試驗(yàn)的所有發(fā)病輪次（范圍從2到11）中，CA-125 ROCA組篩查出的44.2％（20 340/46 067）未經(jīng)癌癥篩查的女性至少有1例假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果，這意味著在 至少有1項(xiàng)CA-125年度篩查測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生ROCA升高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，需要進(jìn)一步的方案定義隨訪。本方案定義的隨訪包括6個(gè)月內(nèi)復(fù)查CA-125，根據(jù)ROCA風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行臨床檢查或兩者兼有。大約有1％的女性（n = 488）采用CA-125 ROCA策略進(jìn)行手術(shù)，未發(fā)現(xiàn)癌癥。 3.1％的手術(shù)（15/488）發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括感染，中空內(nèi)臟損傷，麻醉并發(fā)癥，心血管和肺部事件。

在3輪英國(guó)試點(diǎn)試驗(yàn)中，有4.2％（462/10 942）未篩查CA-125的婦女接受假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果，0.2％最終接受了手術(shù)。 英國(guó)試點(diǎn)試驗(yàn)沒(méi)有報(bào)道手術(shù)并發(fā)癥。CA-125篩查試驗(yàn)導(dǎo)致輕微并發(fā)癥（如抽血導(dǎo)致暈厥或瘀傷），從UKCTOCS試驗(yàn)中的0.86到PLCO試驗(yàn)中58.3每10 000名婦女不等。

經(jīng)陰道超聲篩查

沒(méi)有報(bào)告在UKCTOCS試驗(yàn)的所有篩查過(guò)程中經(jīng)陰道超聲檢查后獲得假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的女性人數(shù); 然而，最初的一輪篩查中報(bào)告了11.9％的假陽(yáng)性率。在整個(gè)試驗(yàn)中，3.2％（1634/50 299）的女性被分配到UKCTOCS陰道超聲篩查干預(yù)手術(shù)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥。 3.5％的手術(shù)報(bào)告了主要并發(fā)癥，包括感染，傷口破裂，麻醉并發(fā)癥或心肌梗塞，深靜脈血栓形成或肺栓塞，以及中空內(nèi)臟損傷。篩查試驗(yàn)導(dǎo)致輕微并發(fā)癥（如疼痛，不適，感染，青紫），從UKCTOCS試驗(yàn)的1.86名每10 000名婦女到在PLCO試驗(yàn)中3.3名每10 000名婦女。

CA-125聯(lián)合經(jīng)陰道超聲篩查

在PLCO試驗(yàn)中進(jìn)行的所有篩查（范圍從1到6）中，9.6％（3285/34 041）沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥的女性接受CA-125或經(jīng)陰道超聲檢查至少1次陽(yáng)性篩查結(jié)果。 在他們的常規(guī)護(hù)理設(shè)置中進(jìn)行額外的隨訪后，3.2％（1080/34 041）的女性在沒(méi)有癌癥的情況下接受了診斷性手術(shù)。 這些手術(shù)中有15.1％發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥，包括感染，直接手術(shù)損傷，心血管或肺部事件以及其他未明示的不良事件。

心理學(xué)結(jié)果

在UKCTOCS試驗(yàn)中進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌篩查相關(guān)心理疾病發(fā)病率的研究，該研究使用每個(gè)試驗(yàn)組（n = 1339）的基線婦女隨機(jī)抽樣調(diào)查以及篩查組中所有女性的調(diào)查 （補(bǔ)充中的eTable3）。在隨機(jī)樣本中，對(duì)照組和干預(yù)組之間在焦慮或心理疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在對(duì)具有回想篩查事件的婦女的分析中， 在重新篩查焦慮（P <.01）和高級(jí)篩查中回憶的女性中心理疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（12項(xiàng)一般健康問(wèn)卷評(píng)分為4分，調(diào)整優(yōu)勢(shì)比為1.28 [ 95％可信區(qū)間為1.18-1.39]），QUEST小樣本試驗(yàn)（n = 549）同樣發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷任何異常測(cè)試結(jié)果的婦女中患癌癥的程度更高。

————————————

討論

表5報(bào)告了本研究的證據(jù)摘要。自上次對(duì)USPSTF這一主題的回顧以來(lái)，迄今為止最大的一項(xiàng)試驗(yàn)UKCTOCS試驗(yàn)發(fā)表了卵巢癌死亡率結(jié)果。來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的2項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)無(wú)癥狀的平均風(fēng)險(xiǎn)女性并不表明篩查可降低卵巢癌死亡率。較小的英國(guó)試點(diǎn)試驗(yàn)旨在評(píng)估篩查的可行性和表現(xiàn)，并沒(méi)有考慮死亡率差異。UKCTOCS試驗(yàn)評(píng)估了一項(xiàng)專有的篩查和隨訪干預(yù)措施，導(dǎo)致與PLCO試驗(yàn)相比，未接受手術(shù)并發(fā)生并發(fā)癥的婦女人數(shù)減少。盡管如此，在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，手術(shù)和并發(fā)癥都是在篩查人群沒(méi)有死亡率益處的情況下發(fā)生的。

根據(jù)臨床相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)定義的卵巢癌死亡率完整意向性治療分析的試驗(yàn)結(jié)果適用于實(shí)施篩查計(jì)劃及其累積效應(yīng)。這兩項(xiàng)大型試驗(yàn)還提供了額外的分析以探索影響并產(chǎn)生假設(shè)。其他已發(fā)表的UKCTOCS數(shù)據(jù)分析顯示，當(dāng)腹膜癌病例被排除時(shí)，CA-125 ROCA篩查的死亡率有所獲益，并且使用了一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，該項(xiàng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)對(duì)于晚期的試驗(yàn)分配的權(quán)重更大。在UKCTOCS試驗(yàn)中，CA-125 ROCA組腹膜癌的比例高于無(wú)篩查組（5％比2％）。排除死亡率高的病例可能會(huì)增加CA-125 ROCA和對(duì)照組之間的差異。排除腹膜癌并依靠協(xié)議規(guī)定的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，卵巢癌死亡率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)UKCTOCS的另一項(xiàng)有計(jì)劃的分析旨在選擇某些卵巢癌病例根據(jù)存儲(chǔ)的CA-125測(cè)試結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)估算和統(tǒng)計(jì)建模。結(jié)果表明，該分析可能是假設(shè)的產(chǎn)生，但比試驗(yàn)的完整意向治療分析更易產(chǎn)生偏倚。

PLCO試驗(yàn)數(shù)據(jù)的其他分析包括最近發(fā)表的分析，將PLCO試驗(yàn)的試驗(yàn)后6年死亡率數(shù)據(jù)相加（平均值，2。3年），并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期篩查益處的證據(jù)。

所有被診斷患有卵巢癌的女性中，高死亡率和低5年生存率可能歸因于在早期檢測(cè)到疾病的持續(xù)挑戰(zhàn)。在PLCO中，干預(yù)組與常規(guī)護(hù)理組局部分期發(fā)現(xiàn)的病例比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為15％和10％; P = 0.08）。將局部和區(qū)域癌癥病例與晚期癌癥比較時(shí)，分期和組別比較也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在UKCTOCS試驗(yàn)中，與對(duì)照組（23％）相比，CA-125 ROCA篩查（36％）和陰道超聲篩查（31％）可發(fā)現(xiàn)更大比例的局部分期（I期）病例（P <0.005）。將局部和區(qū)域性癌癥（I期和II期）與更晚期癌癥（III期和IV期）比較時(shí)，各組和分期的總體差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。盡管沒(méi)有總體死亡率益處與這些觀察到的分期轉(zhuǎn)變相關(guān)，但這些比較是相關(guān)的，因?yàn)镮期和高分期卵巢癌之間的治療策略存在臨床差異（即需要輔助放療）; UKCTOCS試驗(yàn)的治療結(jié)果尚未公布。

癌癥類型也很重要, 因?yàn)樗x了2大類上皮性卵巢癌, 具有共同的臨床和組織學(xué)特征, 代表了明顯的上皮性卵巢癌變模型。I 型腫瘤包括低級(jí)別、一般為惰性的腫瘤, 通常與許多基因 (如KRAS、 BRAF、 ERBB2) 中的體細(xì)胞突變有關(guān), 并從卵巢中植入的良性卵巢外病變中發(fā)展而來(lái)。II型腫瘤更可能來(lái)自輸卵管或卵巢表面上皮。這些癌癥通常是高級(jí)別的，并且在遺傳上不穩(wěn)定，包括TP53和BRCA突變的高發(fā)生率。UKCTOCS試驗(yàn)報(bào)告了由研究組診斷的癌癥類型，在對(duì)照條件中鑒定為II型的病例的百分比較高，并且在篩選組中觀察到更多的交界性和非上皮類型。來(lái)自PLCO試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，II型腫瘤不太可能從篩查中被診斷出并且多在晚期被診斷。作者認(rèn)為，過(guò)度診斷更多惰性的癌癥類型，部分原因可能是由于試驗(yàn)中卵巢癌篩查缺乏死亡率益處。近期改善卵巢癌分子，病理和臨床特征差異的工作突出表明，越來(lái)越多的理解認(rèn)為，由于微轉(zhuǎn)移，生存差異更可能歸因于癌癥類型，而不是診斷時(shí)的分期，最常見(jiàn)的II型癌癥無(wú)論何種階段都特別致命。即使是一些II型高級(jí)別上皮癌的I期癌癥也可能具有微觀轉(zhuǎn)移，因?yàn)榘┘?xì)胞可能存在于腹水中（階段Ic）。

盡管在最近的UKCTOCS試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)死亡率沒(méi)有顯著差異，但與先前的試驗(yàn)相比，在減少未接受診斷手術(shù)的癌癥的女性人數(shù)方面取得了進(jìn)展。UKCTOCS試驗(yàn)采用了一種更加細(xì)致和系統(tǒng)化的方法來(lái)進(jìn)行CA-125測(cè)試和分類，使用一種包含CA-125級(jí)別軌跡的算法來(lái)分配3級(jí)風(fēng)險(xiǎn)，并采用協(xié)議驅(qū)動(dòng)的監(jiān)督和分類測(cè)試進(jìn)行隨訪。因此，與PLCO試驗(yàn)篩查相比，CA-125 ROCA組的手術(shù)率低于經(jīng)陰道超聲組（1％vs 3％）。

另外，UKCTOCS試驗(yàn)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低于PLCO試驗(yàn)。 在PLCO試驗(yàn)中，有15％的非癌癥婦女接受手術(shù)治療，而UKCTOCS試驗(yàn)中僅有3％以上出現(xiàn)并發(fā)癥。 研究設(shè)置的差異可以部分解釋這一點(diǎn)，因?yàn)镻LCO試驗(yàn)中的診斷測(cè)試是通過(guò)轉(zhuǎn)診給婦女的常規(guī)護(hù)理來(lái)進(jìn)行的，而不一定是專門的三級(jí)護(hù)理機(jī)構(gòu)。 相比之下，在英國(guó)，參與診斷測(cè)試的所有女性都在國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)三級(jí)醫(yī)療外科中心看到。然而，無(wú)論并發(fā)癥發(fā)生率如何，在兩項(xiàng)試驗(yàn)中未發(fā)生疾病時(shí)手術(shù)率及單側(cè)卵巢或雙側(cè)卵巢切除率均高。

來(lái)自最近一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)報(bào)道了良性子宮切除術(shù)時(shí)與雙側(cè)輸卵管 - 卵巢切除術(shù)相關(guān)的健康影響。 在沒(méi)有醫(yī)學(xué)指征的情況下，切除卵巢可能會(huì)影響心血管健康，全因死亡率，心理健康和性功能。對(duì)于假陽(yáng)性篩查試驗(yàn)行手術(shù)，除了可能伴隨的手術(shù)并發(fā)癥，可能伴隨著婦女卵巢，輸卵管或兩者的切除，無(wú)法排除無(wú)病卵巢切除的危害。同時(shí)，有證據(jù)表明采用卵巢切除術(shù)，輸卵管切除術(shù)或輸卵管結(jié)扎術(shù)可以降低卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。 需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估在篩查試驗(yàn)和其他醫(yī)療程序的情況下對(duì)卵巢和輸卵管切除婦女未來(lái)健康的凈影響。

沒(méi)有正在進(jìn)行的使用新的篩選工具進(jìn)行卵巢癌篩查的隨機(jī)試驗(yàn)。 盡管開發(fā)中的某些工具可能對(duì)未來(lái)有意義（如microRNA），但目前還沒(méi)有新的篩選工具（即生物標(biāo)記，儀器）展現(xiàn)的測(cè)試性能水平超出了在試驗(yàn)中評(píng)估的篩查工具所觀察到的水平。使用UKCTOCS試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，正在努力通過(guò)添加更多的蛋白質(zhì)標(biāo)記物和CA-125一起來(lái)改進(jìn)ROCA算法。 鑒于缺乏對(duì)卵巢癌有效的單一標(biāo)記或篩查設(shè)備，研究可能越來(lái)越多地致力于鑒定用于預(yù)測(cè)模型的新標(biāo)志物和標(biāo)志物組合。

————————————

局限性

該評(píng)價(jià)與所考慮的證據(jù)類型有關(guān)。 觀察性證據(jù)不包括在內(nèi)，因?yàn)橛谐渥愕膭?dòng)力試驗(yàn)可以評(píng)估相對(duì)于篩選組篩查的死亡率降低。這些試驗(yàn)比較總結(jié)了篩查，檢測(cè)并被USPSTF認(rèn)為是篩查建議的最高證據(jù)水平。鑒于卵巢癌發(fā)病率低，需要進(jìn)行非常大的試驗(yàn)以確定篩查方案的益處是否超過(guò)危害，這對(duì)于卵巢癌包括手術(shù)和卵巢切除。

與研究設(shè)計(jì)和結(jié)果報(bào)告相關(guān)的嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除了2項(xiàng)大型研究的證據(jù)：靜岡隊(duì)列研究卵巢癌篩查（SCSOCS）試驗(yàn)和肯塔基大學(xué)卵巢癌篩查試驗(yàn)。這些研究的納入不會(huì)改變審查結(jié)論。

隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)在普通護(hù)理的普遍性和適用性方面可能存在限制。 UKCTOCS試驗(yàn)中幾乎所有的試驗(yàn)參與者都是白人女性，只有12％的參加PLCO試驗(yàn)的女性被確定為少數(shù)民族或種族。 PLCO試驗(yàn)可能比UKCTOCS試驗(yàn)更適用于美國(guó)環(huán)境，因?yàn)樵赑LCO試驗(yàn)中鑒于醫(yī)療保健系統(tǒng)的差異以及轉(zhuǎn)診到常規(guī)治療護(hù)理。例如，UKCTOCS試驗(yàn)中手術(shù)的低外科手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率可能是由于三級(jí)護(hù)理中心接受護(hù)理。也有可能通過(guò)試驗(yàn)提供的篩查試驗(yàn)可能比常規(guī)護(hù)理中的篩查更準(zhǔn)確，或者在沒(méi)有試驗(yàn)方案的情況下手術(shù)檢查可能更常見(jiàn)。此外，鑒于卵巢癌篩查不具有死亡率益處，假陽(yáng)性手術(shù)的定義可能會(huì)低估手術(shù)危害。在篩查的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)，即使診斷為癌癥，也不會(huì)導(dǎo)致卵巢癌死亡率顯著降低。

————————————

結(jié)論

在平均風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀婦女中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)中，篩查婦女和沒(méi)有篩查或常規(guī)護(hù)理的婦女的卵巢癌死亡率沒(méi)有差異。篩查危害包括手術(shù)（主要手術(shù)并發(fā)癥）發(fā)現(xiàn)沒(méi)有癌癥。需進(jìn)一步研究，以確定有效的方法，以減少卵巢癌的發(fā)病率和死亡率。