輸卵管/卵巢絨癌是一種高度惡性改變的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(Gestational trophoblastic tumour，GTT)，臨床少見，多數(shù)為妊娠性絨癌（又名繼發(fā)性絨癌），非妊娠性絨癌（又名原發(fā)性絨癌）罕見，因與異位妊娠癥狀相似，臨床表現(xiàn)不典型，易與異位妊娠混淆?；谌狈Υ笞谂R床病例研究和循證證據(jù)，臨床醫(yī)生對于該罕（少）見疾病認(rèn)識不足，往往導(dǎo)致誤診或漏診，致使治療推遲甚至腫瘤轉(zhuǎn)移, 影響預(yù)后。如何進(jìn)行鑒別診斷，更好的認(rèn)識、治療這類疾病，近年來越發(fā)引起廣大婦產(chǎn)科醫(yī)生的重視。

1.流行病學(xué)及發(fā)病特點(diǎn)

1.1 輸卵管絨癌  輸卵管絨癌是異位絨癌的一種，可以是原發(fā)性，亦可為繼發(fā)性。原發(fā)性輸卵管罕見，而繼發(fā)性則系輸卵管妊娠基礎(chǔ)上發(fā)生的惡變，無疑屬妊娠性絨癌的一種。發(fā)病年齡16-56歲，平均為33歲[1]。多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為異位妊娠，少數(shù)發(fā)生于體外受精，輸卵管絕育術(shù)后，也可與宮內(nèi)妊娠伴行發(fā)生[2]。據(jù)報(bào)道，輸卵管絨癌的發(fā)病率約為1.5 / 1×106[3]。

有研究顯示，原發(fā)性輸卵管絨癌的發(fā)病機(jī)制可能是輸卵管上皮染色體發(fā)生數(shù)目、結(jié)構(gòu)的突變所形成[4].。繼發(fā)性輸卵管絨癌的發(fā)生，可能因輸卵管妊娠時(shí)局部血運(yùn)豐富，管腔細(xì)、肌層薄導(dǎo)致異常增生的滋養(yǎng)細(xì)胞入侵輸卵管壁及滋養(yǎng)血管，在此基礎(chǔ)上發(fā)生細(xì)胞突變所形成。此類情況伴隨的輸卵管穿孔出血，更易誤診為輸卵管異位妊娠。無論原發(fā)抑或繼發(fā)性輸卵管絨癌，共同特點(diǎn)是早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，其中肺轉(zhuǎn)移占首位，其次是宮旁。疾病的突出特點(diǎn)是病程短、期別晚、進(jìn)展快等[5]。Horn等報(bào)道，75%的輸卵管絨癌病例在初次診斷時(shí)已有轉(zhuǎn)移[6]。

1.2 卵巢絨癌  卵巢絨癌根據(jù)來源也分為兩種：一種是繼發(fā)于卵巢異位妊娠或卵巢葡萄胎之后，通常稱為“繼發(fā)性絨癌”或“妊娠性絨癌”，主要發(fā)生于生育年齡婦女，系妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞惡變而成。另一種則為卵巢生殖細(xì)胞發(fā)生惡變所致，多發(fā)生于兒童、未婚或絕經(jīng)后女性，通常稱為“原發(fā)性絨癌”或“非妊娠性絨癌”，原發(fā)性卵巢絨癌常與其他腫瘤成分并存，如內(nèi)胚竇瘤、畸胎瘤、無性細(xì)胞瘤及精原細(xì)胞瘤等，該類絨癌具有惡性程度極高，轉(zhuǎn)移早，尤其早期易血行轉(zhuǎn)移到肺、肝、腦、骨、陰道及其它臟器。卵巢原發(fā)性絨癌臨床罕見，發(fā)病率為1/3.8×108 [7]，癌患者的年齡分布為7個(gè)月至35歲，平均約13歲[8]。

2　臨床表現(xiàn)  

66%的輸卵管/卵巢絨癌與異位妊娠癥狀相似，臨床表現(xiàn)不典型，易與異位妊娠混淆，常表現(xiàn)為：(1)停經(jīng)史、下腹痛、異常陰道出血；(2)附件區(qū)包塊；(3)子宮體積增大；(4)診刮未見絨毛組織；(5)急腹癥表現(xiàn)；(6)輔助檢查：B超提示無宮內(nèi)妊娠物及宮壁病灶, 血HCG水平異常升高。

雖然輸卵管/卵巢絨癌可繼發(fā)于異位妊娠，但與異位妊娠的共存者非常罕見[9]。Boynukalin等[9]報(bào)道一例38歲患者，可疑“異位妊娠”入院，血β-HCG水平為15000mUI/ml。經(jīng)陰道超聲和手術(shù)后，明確了輸卵管妊娠和原發(fā)性輸卵管絨癌的病理診斷。Rettenmaier 等[10]報(bào)道一例可疑“異位妊娠破裂”而行手術(shù)治療的32歲女性，血β-HCG為4759mUI/ml，手術(shù)切除患側(cè)輸卵管，病理評估提示異位妊娠并發(fā)輸卵管絨癌。

3 異位妊娠與輸卵管/卵巢絨癌鑒別診斷：

3.1輔助檢查(1) 血β-HCG水平測定：異位妊娠和輸卵管/卵巢絨癌患者血β-HCG均升高，但輸卵管/卵巢絨癌患者在“停經(jīng)”后的很短時(shí)間內(nèi)血β-HCG即異常升高，而異位妊娠血β-HCG極少超過10000 mIU/ml[11]，為此Nayama 認(rèn)為，異位妊娠血β-HCG＞50000IU/L的可能性小于0.1%[12]。有鑒于此，對血β-HCG異常升高的“異位妊娠”者，需警惕輸卵管/卵巢絨癌的可能。(2)MRI、經(jīng)陰道超聲及彩色多普勒檢查：影像學(xué)檢查在輸卵管/卵巢絨癌的診斷中發(fā)揮重要作用。異位妊娠和輸卵管/卵巢絨癌患者超聲均可能出現(xiàn)附件區(qū)腫物，但異位妊娠時(shí)，附件區(qū)包塊血流信號多位于腫物周邊，內(nèi)部多無血流信號；輸卵管/卵巢絨癌動(dòng)靜脈血流信號均豐富，可用以鑒別。(3) 腹腔鏡檢查：腹腔鏡檢查對于鑒別異位妊娠具有獨(dú)特優(yōu)越性，可以同時(shí)獲取組織病理標(biāo)本。Heo等[7]認(rèn)為，診斷性腹腔鏡檢查可以作為鑒別原發(fā)性卵巢絨癌與伴發(fā)血清HCG升高的其他疾病尤其是異位妊娠的金標(biāo)準(zhǔn)。（4）組織學(xué)p57kp2染色和DNA多態(tài)性分析：Nakayama等[13]應(yīng)用p57kp2染色和DNA多態(tài)性分析技術(shù)，進(jìn)行病因?qū)W探索，認(rèn)為該技術(shù)聯(lián)合運(yùn)用可有效鑒別妊娠性和非妊娠性絨癌。 Fisher等[14]最早提出對腫瘤基因組進(jìn)行多態(tài)性分析，即采用特異位點(diǎn)的微衛(wèi)星探針進(jìn)行DNA限制性片段長度多肽性的分析(restrictionfragment length polymorphisms, RFLP)，并與取自患者及其配偶的血樣進(jìn)行比較，如果腫瘤成分僅來自患者本身，則可明確為原發(fā)非妊娠性絨癌，反之，則為妊娠性絨癌。（5）子宮內(nèi)膜活檢：可鑒別妊娠性絨癌與非妊娠性絨癌，顯微鏡下蛻膜基質(zhì)分解、腺體處于非活動(dòng)狀態(tài)提示為非妊娠性絨癌。（6）組織病理學(xué)檢查：是診斷絨癌的金標(biāo)準(zhǔn)。肉眼可見輸卵管/卵巢增粗或包塊，紫藍(lán)色，多數(shù)伴有破口，剖視可見瘤組織為暗紅色，常伴出血、壞死及感染，未見明顯絨毛組織。鏡檢為增生與分化不良的滋養(yǎng)細(xì)胞排列成片狀浸入肌層，伴大量出血及壞死，無絨毛結(jié)構(gòu)[1]。

3.2鑒別要點(diǎn)  綜合大量散在病案報(bào)道，多數(shù)誤診的病例在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后存有一些未被重視的異常跡象，提請讀者警惕及審慎考慮這些因素，或有助于及時(shí)準(zhǔn)確的診斷[15]。(1)術(shù)前：當(dāng)生育期女性表現(xiàn)為停經(jīng)、腹痛、血HCG水平異常升高和盆腔包塊時(shí), 除考慮常見的異位妊娠外, 需謹(jǐn)慎排除輸卵管/卵巢絨癌。當(dāng)臨床表現(xiàn)為異常升高HCG的非活胎異位妊娠，應(yīng)警惕輸卵管/卵巢絨癌可能；對暫時(shí)不能明確診斷者，需嚴(yán)密動(dòng)態(tài)監(jiān)測血HCG水平，利用相關(guān)排除性檢查如胸部及顱腦CT，子宮內(nèi)膜活檢等輔助手段，做到有的放矢。(2)術(shù)中：如采取上述監(jiān)測手段仍無法明確，必要時(shí)及早開腹或腹腔鏡探查，注意仔細(xì)檢查病灶部位。當(dāng)血HCG水平異常增高,，同時(shí)病灶中未見絨毛, 應(yīng)高度懷疑輸卵管/卵巢絨癌，并建議冰凍切片檢查。(3)術(shù)后：組織學(xué)病理診斷是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后嚴(yán)密隨防血HCG的變化，及時(shí)預(yù)警復(fù)發(fā)及耐藥。

4 治療

輸卵管/卵巢絨癌易誤診為異位妊娠。對于血HCG異常升高，或擬診“異位妊娠”而行藥物保守治療后HCG的變化不符合疾病轉(zhuǎn)歸規(guī)律者，在完善胸部及顱腦CT及子宮內(nèi)膜活檢等相關(guān)輔助檢查后，建議適時(shí)進(jìn)行腹腔鏡檢查。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)、全面探查盆腹腔器官，避免醫(yī)源性腫瘤播散。

4.1 妊娠性絨癌目前對于妊娠性絨癌的治療，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多主張采用化療為主，手術(shù)為輔的綜合治療[5]。研究表明，手術(shù)后輔以化療可以縮短化療的療程，減少化療藥物的劑量強(qiáng)度，降低化療副反應(yīng)。對于無轉(zhuǎn)移、早期或有生育要求者可行輸卵管、卵巢或患側(cè)附件切除術(shù)，以保留其生育功能，術(shù)后輔以化療；對于有轉(zhuǎn)移、晚期或無生育要求者可行全子宮+雙附件切除術(shù)+轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后盡早、足量、規(guī)范化療。妊娠性絨癌對化療敏感，甚至對晚期患者，給予規(guī)范的化療仍具有良好的預(yù)后。

4.2 非妊娠性絨癌非妊娠性絨癌對化療敏感性較妊娠性絨癌差，易于復(fù)發(fā)，處理方式與原則存有爭議。Larish[16]提出，對于非妊娠性絨癌的治療，手術(shù)治療是必要手段，但往往因瘤體較大，腫瘤惡性程度高，轉(zhuǎn)移和侵犯部位廣泛，建議術(shù)前多療程化療待血HCG近正常，腫瘤負(fù)荷減少后行根治性手術(shù)，以減少化療療程，降低復(fù)發(fā)。Choi 等[17]匯總分析了7例不同作者報(bào)道的卵巢非妊娠性絨癌，發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療預(yù)后較好。Exman 等[18]報(bào)道，卵巢非妊娠性絨癌可按照卵巢惡性腫瘤的手術(shù)原則，實(shí)施細(xì)胞減滅術(shù)輔以術(shù)后BEP（博來霉素、依托泊苷、順鉑）方案化療。Heo 等[7]認(rèn)為，非妊娠性絨癌通常發(fā)生在兒童和青春期，年輕患者可考慮行保留生育功能的全面分期手術(shù)，即使晚期以及不能保留雙側(cè)卵巢的患者，仍可以考慮行保留子宮的手術(shù)，待日后供卵受孕。晚期絕經(jīng)后患者或雙側(cè)卵巢受累，可考慮子宮切除術(shù)及雙側(cè)輸卵管、卵巢切除及全面分期手術(shù)[19，20]。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃在非妊娠性絨癌手術(shù)治療中的價(jià)值尚無共識[21]。Colombo等[19]建議，只有存在腫大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的情況下，實(shí)施淋巴結(jié)切除術(shù)。

4.3 化療方案的選擇有學(xué)者提出對輸卵管/卵巢絨癌患者的處理應(yīng)依據(jù)FIGO2000滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的分期及預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期及預(yù)后評分，化療方案可參照GTT的治療方案[22]。然而FIGO評分系統(tǒng)適宜子宮病變，輸卵管/卵巢絨癌在運(yùn)用該預(yù)后評分系統(tǒng)時(shí)，會(huì)存在一些難以界定的問題，所以化療方案亦不便于做統(tǒng)一界定。Karaman等[23]報(bào)道一例31歲女性，因可疑“異位妊娠破裂”行手術(shù)治療，術(shù)前血β-HCG為29251.4 mIU/ml，術(shù)后病理為原發(fā)性輸卵管絨癌， FIGO分期為I期，給予3個(gè)療程單藥甲氨蝶呤化療，預(yù)后良好。近年有研究發(fā)現(xiàn)，PVB(順鉑、長春新堿、博來霉素)、PEB（順鉑、依托泊苷、博來霉素）等聯(lián)合化療方案療效明顯，可以減少神經(jīng)毒性并增加反應(yīng)率。EMA/CO（依托泊苷+甲氨喋呤+Act-D/長春新堿+環(huán)磷酰胺）治療高危及耐藥輸卵管/卵巢絨癌療效顯著。Mundkur 等[24]報(bào)道一例26歲女性，開腹手術(shù)分期為Ⅲ期，WHO評分為15分的輸卵管轉(zhuǎn)移性妊娠性絨癌，接受8個(gè)療程的EMA/CO方案化療，預(yù)后良好。王秀芬等[25]報(bào)道一例49歲女性，因“可疑異位妊娠”行手術(shù)治療，術(shù)前β-HCG為123466 mIu /ml，病理提示輸卵管絨癌，術(shù)后給予“5-氟尿嘧啶+更生霉素”聯(lián)合化療4周期，血β-HCG下降不理想，改行PEB方案化療3周期，預(yù)后良好。Heo 等[7]報(bào)道一例12歲“可疑異位妊娠”患者，術(shù)前血β-HCG為20257mIU/mL，行腹腔鏡手術(shù)，F(xiàn)IGO分期為IA期，病理為原發(fā)性卵巢絨癌，接受6個(gè)療程的PEB方案，預(yù)后良好，隨訪14月無復(fù)發(fā)。為此有學(xué)者提出，對于完成全面手術(shù)的患者，以PEB方案統(tǒng)一代替PVB方案。

5 隨訪

目前國內(nèi)外普遍采用血清β-HCG水平作為療效判定的主要標(biāo)準(zhǔn)。但血清β-HCG達(dá)到正常值并不等同于滋養(yǎng)細(xì)胞均已被清除，通常將血清β-HCG≤2mIU/ml作為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療的正常值。但據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究，體內(nèi)存在105個(gè)滋養(yǎng)細(xì)胞，血清內(nèi)方能測得1mIU/ml的HCG。因此主張鞏固化療作為血清β-HCG正常后的必須選項(xiàng)。一般主張低?；颊哽柟?-2個(gè)療程，高?；颊哽柟?-4個(gè)療程。出院后做好門診隨訪工作，目前對于隨訪時(shí)限尚無統(tǒng)一規(guī)定。Mehrotra[2]提出需終身監(jiān)測血HCG水平。Berkowitz [26]則認(rèn)為至少接受五年的跟蹤監(jiān)測，前兩年內(nèi)每3個(gè)月檢測一次血β-HCG水平。影像學(xué)隨訪持續(xù)兩年。國內(nèi)學(xué)者推薦定期隨訪血HCG水平及影像學(xué)檢查，前5年定期監(jiān)測血HCG水平，5年以后每年監(jiān)測血HCG水平一次直至終生，對于有生育要求者，化療結(jié)束1年后隨訪血HCG水平正常者，可解除避孕[22]。

6 結(jié)語

輸卵管/卵巢絨癌雖然少見，誤診為異位妊娠者比比皆是，適時(shí)的血HCG水平監(jiān)測，必要的胸部、顱腦CT檢查，子宮內(nèi)膜活檢和超聲多普勒血流檢測等輔助手段均有助于鑒別診斷，對于輾轉(zhuǎn)難以確診者，開腹或腹腔鏡探查獲取組織病理學(xué)依據(jù)，是診斷輸卵管/卵巢絨癌的金標(biāo)準(zhǔn)。在異位妊娠診治臨床工作中，只有高度警惕這類疾病存在的可能性，方可做到早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，減少誤診及漏診率，從而提高患者的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]連利娟.林巧稚婦科腫瘤學(xué)[M].4版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:765-796.

[2] Mehrotra S, Singh U, Goel M, et al. Ectopic tubalchoriocarcinoma: a rarity[J]. BMJ case Reports, 2012,2012:bcr-2012-006318.

[3] Gillespie AM, Lidbury EA, Tidy JA, et al. Theclinical presentation,

treatment and outcome of patients diagnosed withpossible ectopic molar

gestation[J]. Int J Gynecol Cancer, 2004,14:366-9.

[4]Ou YC, Huang HY, Huang CC, et al. Primary fallapian tubecarcinoma:clinicopathological analysis of 12 cases[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2011,50(2):141.

[5]李愛華,靳衛(wèi)國,張潤玲,等.輸卵管絨癌誤診1例[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2006,22(3):222.

[6]Horn LC, BilekK, Pretzsch G, et al. Choriocarcinoma in extrauterine

tubal pregnancy[J]. Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 1994,54:375-377.

[7]Heo EJ, Choi CH, Park JM,et al. Primary ovarian choriocarcinoma 

mimicking ectopic pregnancy. [J]Obstet Gynecol Sci.,2014,57(4):330-3. 

[8] Nias AH, Fox BW. The sensitivity of HeLa and Chinesehamster (ovary)

cells to methylene dimethane sulphonate[J]. ChemBiol Interact, 1976,14:93-99.

[9] Boynukalin  FK,Erol Z, Aral AI, et al. Gestational choriocarcinoma

arising in a tubal ectopic pregnancy: case report[J].European Journal of Gynaecological Oncology, 2011,32:592-593.

[10]Rettenmaier MA, Khan HJ, Epstein HD, et al. Gestational?choriocarcinoma?in the?fallopian tube[J].J Obstet Gynaecol, 2013,33(8):912-4.

[11] 豐有吉,沈鏗. 婦產(chǎn)科學(xué).2 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2010: 362．

[12] Nayama M，LucotJ，Boukerrou M，etal．Tubal choriocarcinoma:a case report and review oftheliterature[J]. J Gynecol Obstet Biol Reprod，2007，36(1):83-86.

[13] Nakayama M,Hara M, Ishihara O, et al. Gestational choriocarcinoma of fallopian tubediagnosed with a combination of P57KIP2 immunostaining and short tandem repeatanalysis: case report[J]. Obstet Gynaecol Res, 2011,37:1493-6.

[14] Fisher RA, Newlands ES, Jeffreys AJ, et al. Gestationgaland

nongestational trophoblastic tumors distinguished byDNA analysis[J]. Cancer,

1992,69:839-845.

[15]錢建華，葉大風(fēng). 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤誤診為異位妊娠13例臨床分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2005,20(2):91-94.

[16] Larish A, Kumar A, et al. Primary Gastric Choriocarcinoma Presenting asa Pregnancy of Unknown Location[J]. Obstet Gynecol, 2017,129(2):281-284.

[17] Choi YJ, Chun KY, Kim YW，et al. Pure nongestationalchoriocarcinomaof the ovary: a case report[J]. World Journal ofSurgical Oncology, 2013,11:7.

[18] Exman P, Takahashi TK, Gattás GF, et al. Primary ovarychoriocarcinoma:individual DNA polymorphic analysis as a strategy to confirm diagnosisand

treatment[J]. Rare Tumors, 2013,5(2):89-92.

[19] Colombo N, Peiretti M, Garbi A, et al. Non-epithelialovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment andfollow-up[J]. Ann Oncol, 2012,23 Suppl 7:vii20-6.

[20] Low JJ, Ilancheran A, Ng JS. Malignant ovariangerm-cell tumours[J].

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2012,26:347-55.

[21] Mahdi H, Swensen RE, Hanna R, et al. Prognostic impactof lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of theovary[J]. Br J Cancer 2011,105:493-7.

[22] 向陽, 趙峻. 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診治進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，

2017,33(1):14-18.

[23] Karaman E,?etin O, Kolusari A, etal. Primary Tubal ChoriocarcinomaPresented as Ruptured Ectopic Pregnancy[J]. J Clin Diagn Res. 2015,9(9):QD17-8.

[24]Mundkur A, Rai L, Hebbar S, et al. Fallopiantube choriocarcinoma 

presenting as ovariantumour: a case report[J]. J Clin Diagn Res.,2015,9(1):QD01-2.

[25]王秀芬,謝玉翠. 輸卵管絨癌誤診為異位妊娠破裂1例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中國誤診學(xué)雜志, 2009,9(30):7419-7420.

[26] Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR. Ten year’sexperience with

methotrexate and folinic acid as primary therapy forgestational trophoblastic

disease[J]. Gynecol Oncol, 1986,23:111.