EC是發(fā)達(dá)國家最常見的婦科腫瘤，發(fā)病率逐年增加。由于組織學(xué)分類的調(diào)整，淋巴清掃術(shù)指征和范圍的變化，高危因素評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的差異，EC的治療日益復(fù)雜化，指南反復(fù)修訂。本文對(duì)EC的流行病學(xué)、組織學(xué)及分子特征、手術(shù)及輔助治療進(jìn)展等進(jìn)行全面匯總。

·流行病學(xué)

EC的發(fā)病率居第5位，死亡率居第14位，75歲累積患病風(fēng)險(xiǎn)為1%，累積死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.2%。2012年全球大約有320000新發(fā)病例，美國和加拿大發(fā)病率為19.1/10萬，歐洲為12.9~15.6/10萬，預(yù)計(jì)2030年美國年新發(fā)病例將增至42.13/10萬。

·組織學(xué)及分子分型

在過去30年中，EC根據(jù)組織學(xué)特征、分級(jí)和激素受體表達(dá)分為兩個(gè)亞型：I型為低級(jí)別，子宮內(nèi)膜樣腺癌，二倍體，激素受體陽性，預(yù)后良好；II型為高級(jí)別，非子宮內(nèi)膜樣腺癌，非整倍體，TP53突變，激素受體陰性，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不良。但二元模式有明顯缺陷，20%的I型EC患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，50%的II型患者不易復(fù)發(fā)，另有15-20%子宮內(nèi)膜腫瘤屬于高級(jí)別，但二元模式不能明確。

越來越多的研究關(guān)注EC獨(dú)特的分子特征：I型EC中PIK3CA突變率超過90%，KRAS突變率達(dá)20%，F(xiàn)GFR2突變率為12%；II型EC異質(zhì)性很大，子宮漿液性癌具有高級(jí)別卵巢漿液性癌（SC）基因組特征，子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌與卵巢透明細(xì)胞癌類似，ARID1A突變率為20-40%，肝細(xì)胞核因子-1β普遍表達(dá)。Atlas癌癥基因組分析將EC分為四種分子亞型：POLE 超突變：是最小亞群，特征為POLE核酸外切酶結(jié)構(gòu)域高頻突變，預(yù)后好；微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)：高突變型；低拷貝型(CN-low)：突變量低，體細(xì)胞拷貝數(shù)變化率低，預(yù)后稍差；高拷貝型(CN-high)：包括大多數(shù)SC和25%高級(jí)別EC，基因組不穩(wěn)定，體細(xì)胞拷貝數(shù)變化頻繁，預(yù)后最差。高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌存在異質(zhì)性：1/4為高拷貝型SC，預(yù)后差；1/4為POLE超突變，預(yù)后較好，這種異質(zhì)性支持將POLE超突變和拷貝數(shù)納入高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌的預(yù)后評(píng)估。

·臨床表現(xiàn)與診斷

EC發(fā)病多在絕經(jīng)后，絕經(jīng)前婦女約占14%，40歲以內(nèi)者占5%。90%EC患者表現(xiàn)為異常子宮出血，有時(shí)可有陰道流液或?qū)m腔積膿，晚期患者可出現(xiàn)腹脹，腹部或盆腔疼痛。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢是EC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，比盲刮術(shù)準(zhǔn)確性更高，盡管有研究表明接受宮腔鏡檢查的患者行子宮切除術(shù)時(shí)腹水細(xì)胞學(xué)陽性率高于未檢查者，但沒有證據(jù)支持宮腔鏡檢查與預(yù)后不良有關(guān)；關(guān)于超聲檢查，絕經(jīng)后患者子宮內(nèi)膜厚度如以5 mm為臨界值，診斷的敏感度和特異度分別為90%和54%，若以3mm為標(biāo)準(zhǔn)，敏感度達(dá)98%，但特異度為35%；子宮內(nèi)膜細(xì)胞取樣（ECT）是參考方法，最終確診需要組織學(xué)。

·術(shù)前分期

其目的是評(píng)價(jià)子宮肌層、宮頸浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以確定治療方案。MRI是可靠的檢查方法，準(zhǔn)確性高，尤其是判斷肌層浸潤(rùn)，增強(qiáng)MRI 特異度高于T2加權(quán)成像（0.72 vs 0.58；P= 0.001）；經(jīng)陰道超聲評(píng)估肌層浸潤(rùn)和宮頸受累的準(zhǔn)確性與MRI類似，且成本低，但TVUS不能評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)。總體來講影像學(xué)檢查對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率低，Selman對(duì)18項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)MRI評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)的陽性似然比為26.7（95% CI 10.6–67.6），陰性似然比為0.29（95% CI 0.17–0.49）。一系列研究強(qiáng)調(diào)1?FDG PET-CT對(duì)診斷肌層及宮頸浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確度高，但其在術(shù)前分期中的應(yīng)用價(jià)值尚不確定。隨著分子成像技術(shù)的發(fā)展，混合型PET / MRI具有卓越的軟組織對(duì)比度，多平面采集圖像和功能成像，具有更大的優(yōu)勢(shì)。

·預(yù)后因素

2009年的FIGO和TNM分期應(yīng)用最廣，是EC最重要的預(yù)后因素，其它預(yù)后因素還有：組織學(xué)類型、分級(jí)、年齡、腫瘤大小、淋巴脈管間隙受累等，已將這些預(yù)后因素納入復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，用于指導(dǎo)決策和設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。雖然風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)核心變量非常相似，但各變量的組合有所差異，Bendifallah 2014年對(duì)同一隊(duì)列采用五個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)改良系統(tǒng)對(duì)于淋巴結(jié)狀況和生存的預(yù)測(cè)最為準(zhǔn)確。

參考分子特征，EC預(yù)后標(biāo)志物有Stathmin、L1CAM和POLE超突變等。Stathmin蛋白--微管動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)器，是抗紫杉醇預(yù)后標(biāo)志物；Zeimet AG對(duì)于1021例I期EC患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層研究，發(fā)現(xiàn)L1CAM是I期I型EC預(yù)后不良的標(biāo)記物；POLE超突變患者大多預(yù)后良好，TP53突變，聯(lián)合高拷貝型和無POLE突變是高級(jí)別EC重要的預(yù)后標(biāo)志。

·生存

EC累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為0.96%，相應(yīng)死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.23%，死亡與發(fā)病比率是0.24，比卵巢癌（0.63）以及子宮頸癌（0.55）要低。75%的EC早期確診，5年OS為74%-91%，III期為57-66%，IV期為20-26%；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年P(guān)FS為90%，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為60-70%，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為30-40%。2個(gè)生存預(yù)測(cè)列線圖已得到驗(yàn)證，第一個(gè)列線圖是由5個(gè)簡(jiǎn)單指標(biāo)組成（診斷年齡，淋巴結(jié)狀態(tài)，分期，組織學(xué)分級(jí)和組織學(xué)亞型），第二個(gè)列線圖是隨機(jī)分配患者到PORTEC 1和PORTEC 2，發(fā)現(xiàn)年齡、組織學(xué)分級(jí)、淋巴脈管間隙受累預(yù)測(cè)性較強(qiáng)，而由Bendifallah設(shè)計(jì)的生存預(yù)測(cè)列線圖準(zhǔn)確度高達(dá)0.79（95% CI 0.78–0.80）。

·手術(shù)治療

全子宮和雙側(cè)附件切除是I期EC標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可通過微創(chuàng)方式（腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)）、經(jīng)陰道或開腹完成。腹腔鏡的安全和有效性已得到驗(yàn)證（NCT00096408），但大子宮是微創(chuàng)手術(shù)的禁忌征，子宮分割可導(dǎo)致腫瘤溢出，增加局部或腹腔復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；根治性子宮切除術(shù)適用于子宮頸間質(zhì)受累，EC分期手術(shù)還包括對(duì)腹膜的全面評(píng)估，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)人群。

淋巴結(jié)切除術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)是全面分期手術(shù)的重要組成，大多數(shù)醫(yī)生贊同切除盆腔或腹主動(dòng)脈旁可疑或腫大的淋巴結(jié)，清掃盆腔淋巴結(jié)對(duì)于I期低?；颊叻浅Ｖ匾ㄐg(shù)前標(biāo)準(zhǔn)有組織學(xué)，分級(jí)，MRI或術(shù)中病理），有高危因素者（如深肌層浸潤(rùn)，高級(jí)別及II型EC）需評(píng)估腸系膜下動(dòng)脈至腎血管以下腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。淋巴結(jié)切除的范圍不同手術(shù)者差異很大，前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)切除的程度與生存無關(guān)，由于淋巴結(jié)切除的數(shù)目、范圍以及輔助治療方法的不同，8%-50% EC患者會(huì)出現(xiàn)下肢淋巴水腫；淋巴結(jié)清掃術(shù)的生存獲益大多來自回顧性研究，與前瞻性隨研究結(jié)果有所不同。II型EC約占10-15%，容易發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，死亡率高達(dá)40%，手術(shù)治療包括子宮及雙側(cè)附件切除，盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃，大網(wǎng)膜切除術(shù)及腹膜活檢。

前哨淋巴結(jié)繪圖逐漸成為手術(shù)分期的一種方法，放射性標(biāo)記膠體锝99（??MTC）是常用染色劑，宮頸是EC最有效的注射部位，其它染料還有：1%異硫藍(lán)、1% 亞甲基藍(lán)、2.5%專利藍(lán)、吲哚菁綠等。前哨淋巴結(jié)繪圖可以發(fā)現(xiàn)小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其臨床意義正在研究中。

·子宮內(nèi)膜活檢病理的準(zhǔn)確性

Eltabbakh研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本會(huì)低估EC風(fēng)險(xiǎn)，1/3 的I期患者手術(shù)病理分期升級(jí)；Frumovitz研究證實(shí)27%的病例中術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后組織學(xué)存在差異；Ballester指出早期患者M(jìn)R檢查的準(zhǔn)確度僅70% ，21.4%的EC患者術(shù)后ESMO風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估升級(jí)；2012年的一項(xiàng)薈萃分析包括16項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)中快速病理的敏感度為75%，特異度為92%，準(zhǔn)確度為87%，術(shù)中判斷誤差為10-20%。因此，一些手術(shù)者不再送快速冰凍病理檢查，或參考術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)（組織學(xué)和MRI）或不論術(shù)前結(jié)果均行系統(tǒng)性前哨淋巴結(jié)活檢，認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)EC確診最終依據(jù)常規(guī)病理。

·再分期手術(shù)

對(duì)于意外發(fā)現(xiàn)的低風(fēng)險(xiǎn)EC，有幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（子宮因素、術(shù)后影像學(xué)、年齡及合并癥）可預(yù)測(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生判斷有無再次分期手術(shù)的必要。

·放射治療

大約55% EC患者病灶局限于子宮，屬低危型，僅手術(shù)即可，5年P(guān)FS約95%。Cochrane薈萃分析4項(xiàng)RCT評(píng)價(jià)I期EC患者盆腔外照射放療（EBRT）的價(jià)值，來自挪威的研究將540例I期術(shù)后陰道后裝放療的EC患者隨機(jī)分配為EBRT組和觀察組，雖然EBRT組陰道及盆腔復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，但兩組生存率相似，但G3伴深肌層浸潤(rùn)者行EBRT局部控制率和生存率較好。PORTEC1（n = 714）、ASTEC/EN5（n = 905）和GOG 99（n =392）研究將術(shù)后患者分為EBRT組及觀察組，Meta分析顯示EBRT組陰道及盆腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(14% vs 4% PORTEC 1,p<0·001)，但總生存率組間沒有差異，輔助EBRT對(duì)于I期高危EC患者沒有生存獲益，但該Meta分析中亞組分析不足，包括了中高?；颊?。

PORTEC2研究中比較了427例中高危患者陰道近距離照射和EBRT的療效，兩組患者5年陰道復(fù)發(fā)率低于2%，大多數(shù)盆腔復(fù)發(fā)（陰道近距離放療組為5%，EBRT組為2%；P = 0.17）與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率或生存率組間無顯著性差異。來自瑞典的研究比較了中危EC患者陰道近距離照射后輔助EBRT與單純陰道近距離放療的療效，EBRT組局部控制率優(yōu)于對(duì)照組，但聯(lián)合放療有更多的毒性。

由于陰道控制率高且毒性小，2009年FIGO指南指出I期中高?；颊哧幍澜嚯x放療是標(biāo)準(zhǔn)治療，觀察組有20%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，選擇需要權(quán)衡利弊。PORTEC 4 試驗(yàn)正在比較陰道近距離照射與觀察組的臨床結(jié)局。

·化療及放化療

3項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較術(shù)后輔助化療與盆腔EBRT的療效：化療方案為CAP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素和順鉑），日本的研究（n = 385）給予化療3周期，5年OS、PFS及復(fù)發(fā)率組間無顯著性差異，非計(jì)劃亞組分析（如：Ic期、年齡>70歲，或G3，或II期，或細(xì)胞學(xué)陽性）顯示化療組結(jié)局良好；意大利的研究（n = 345）多為晚期患者（65%為Ⅲ期），給予5周期化療，5年OS、PFS及復(fù)發(fā)率組間無顯著性差異，但化療組3級(jí)毒副反應(yīng)更為多見。

雖然化療延遲遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，EBRT延遲盆腔復(fù)發(fā)，但單獨(dú)化療和單獨(dú)放療相比，總體OS和PFS相似。NSGO 9501/EORTC 55991研究比較了382例患者CRT（放療聯(lián)合4周期化療）與EBRT的療效，CRT組PFS提高了7%，但組間OS無差異；意大利MaNGOILIADE-III研究結(jié)果與此類似。

GOG-249研究包括601例I或II期中高危或高危EC患者，比較陰道近距離照射后輔助3周期TC方案化療與輔助EBRT的療效，中位隨訪24個(gè)月，OS及PFS無顯著差異；對(duì)于高?；颊咝g(shù)后輔助化療、EBRT或二者聯(lián)合的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

GOG比較了晚期或轉(zhuǎn)移性子宮漿液性癌、透明細(xì)胞癌及子宮內(nèi)膜樣腺癌在化療反應(yīng)率和PFS的差異，發(fā)現(xiàn)三者化療反應(yīng)率相似，化療可改善早期子宮內(nèi)膜漿液性癌患者的生存，需進(jìn)一步研究最佳化療方案。

·轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性EC的處理

對(duì)于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，尤其是盆腔孤立復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，盆腔廓清術(shù)術(shù)后5年OS為20%-40%。對(duì)于腹膜擴(kuò)散患者的處理類似卵巢癌，強(qiáng)調(diào)手術(shù)的重要性，經(jīng)評(píng)估后不能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者可行新輔助化療。對(duì)于廣泛轉(zhuǎn)移的患者可選擇紫杉醇、阿霉素和順鉑方案化療，卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案毒性小，是首選替代方案。

早期EC患者不需激素治療，晚期患者對(duì)他莫昔芬和甲孕酮序貫治療的反應(yīng)率為33%，可嘗試孕激素（反應(yīng)率為11-56%）、他莫昔芬、GnRHa、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（反應(yīng)率25-31%）以及芳香化酶抑制劑等藥物。

·靶向治療

EC沒有成熟的靶向藥物。EC對(duì)雷帕霉素（mTOR）通路的應(yīng)答率低于10%，PI3K-mTOR聯(lián)合抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行；對(duì)于PTEN和PIK3CA突變、ER陽性的EC依維莫司聯(lián)合來曲唑的客觀反應(yīng)率為32%；盡管漿液性EC中HER2擴(kuò)增率達(dá)12%-15%，但EGFR和HER2抑制劑單藥對(duì)EC效果不佳，對(duì)于該類患者TC方案聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗的隨機(jī)研究正在進(jìn)行中 (NCT01367002)；二甲雙胍可改善EC合并糖尿病患者的全因死亡率，二甲雙胍聯(lián)合化療或其他靶向治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行；EC對(duì)抗血管生成藥物（如貝伐單抗和舒尼替尼單劑）客觀反應(yīng)率為12%-15%，對(duì)多靶向抗血管生成藥物（Brivanib）反應(yīng)率可提高到14%-19%；漿液性EC或癌肉瘤FGFR1或FGFR3擴(kuò)增率為10%-20%，F(xiàn)GFR2突變?cè)贓C中多見，F(xiàn)GFR抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行；LHRH受體在EC中表達(dá)率達(dá)80%，有關(guān)多柔比星和AEZS-108治療LHRH受體陽性的復(fù)發(fā)性EC患者的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行；PARP抑制劑對(duì)于BRCA同源重組缺陷的高級(jí)別卵巢漿液性癌療效確切，三陰性乳腺癌、高級(jí)別卵巢漿液性癌和漿液性EC中存在大量同源基因組，PARP抑制劑對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型和PTEN缺失的EC細(xì)胞有綜合致死作用，表明PARP抑制劑對(duì)EC特定亞組可能有益；細(xì)胞程序性死亡因子1（PD1）可促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，EC中PD1/PDL1陽性表達(dá)率為80%，POLE超突變或微衛(wèi)星不穩(wěn)定型可能是PD1靶向治療最佳適應(yīng)征，I期臨床試驗(yàn)正在篩選相關(guān)患者。

·遺傳咨詢

5%-25%EC存在高危胚系突變，表現(xiàn)為早期發(fā)病，尤其是40歲前發(fā)病，因此年齡小于50歲或有EC或結(jié)直腸癌家族史的患者應(yīng)考慮基因檢測(cè)和遺傳學(xué)咨詢。對(duì)于Lynch綜合征或遺傳性非息肉性結(jié)腸癌患者，EC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，與錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）有關(guān)；Bonadona研究發(fā)現(xiàn)70歲時(shí)MLH1突變者EC累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為54%，MSH2為21%，MSH6為16%；Schmeler認(rèn)為35歲以上完成生育的高危婦女可行預(yù)防性子宮與卵巢切除術(shù)。

·篩查

對(duì)普通人群不需進(jìn)行EC常規(guī)篩查，但對(duì)于肥胖婦女應(yīng)告知EC風(fēng)險(xiǎn)，如圍絕經(jīng)期出現(xiàn)異常子宮出血應(yīng)立即就診，對(duì)于遺傳性非息肉性結(jié)腸癌或Lynch綜合征患者缺乏有效的篩查策略，每年常規(guī)查體和經(jīng)陰道超聲檢查可能無效，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢可能提高陽性率。

·合并癥的管理

回顧性分析發(fā)現(xiàn)肥胖不影響EC患者PFS或疾病特異性死亡率，但Arem認(rèn)為BMI每增加5，低分化患者疾病特異性死亡率危險(xiǎn)比為1.39（95% CI 1.04–1.85），高中分化患者沒有差異。對(duì)于嚴(yán)重肥胖，老年或有合并癥的低中?；颊?，陰式子宮切除術(shù)較為合理；EC合并糖尿病者疾病特異性死亡率危險(xiǎn)比為1.32（95% CI 1.10–1.60，P = 0.003），而標(biāo)準(zhǔn)化死亡率沒有差異；對(duì)于不能手術(shù)的患者可選擇放療，相當(dāng)多的EC患者死亡原因與合并癥有關(guān)，而不是癌癥本身。

·爭(zhēng)議和突出問題

正在進(jìn)行的研究關(guān)注化療、放療或兩者聯(lián)合在高危和晚期EC中的作用，PORTEC 3試驗(yàn)對(duì)比高危患者單獨(dú)EBRT或CRT的作用，GOG-258試驗(yàn)比較輔助化療與CRT的療效，ENGOT-EN2-DGCG試驗(yàn)研究對(duì)象是淋巴結(jié)陰性的高危EC患者，術(shù)后均行陰道近距離照射，隨機(jī)分為輔助化療組或觀察組，比較生存結(jié)局；以淋巴清掃術(shù)指導(dǎo)輔助治療的STATEC試驗(yàn)即將開始，多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑可能成為有前途的靶向途徑。

總之，EC在高收入國家發(fā)病率逐年升高，是衛(wèi)生保健工作的重點(diǎn)，需要開展臨床試驗(yàn)，包括分子靶向在內(nèi)的輔助治療，給患者提供更多有效選擇。

Morice P, Leary A, Creutzberg C, et al. Endometrial cancer.Lancet.2016, 12; 10023: 1094-1108.