【簡介】

在臨床實(shí)踐中，治療上趨利避害的平衡往往很難。宮頸癌常繼發(fā)于癌前病變，即宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）[1]。浸潤性癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)取決于病變的嚴(yán)重程度和大小[2–5]，大約1/3的CIN3患者如果不予處理，最終發(fā)展為浸潤性宮頸癌[6]，經(jīng)宮頸癌篩查及高級別CIN治療，宮頸癌的發(fā)生是可以避免的[7]。

對于CIN 最常用的治療方法是切除術(shù)，包括轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形術(shù)或?qū)m頸LEEP切除術(shù)、激光切除、冷刀切除等[8]。與消融術(shù)相比，其主要優(yōu)勢在于可以得到組織標(biāo)本，送病理檢查，明確診斷，排除隱匿性惡性腫瘤，獲取完整信息[8]。對于CIN2+手術(shù)治療的失敗率介于4%~18%[9]，多數(shù)在初始治療后的2年內(nèi)發(fā)生[10,11]，而隨后的10年內(nèi)這些患者罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然很大[12,13]。

尋找一個(gè)指標(biāo)準(zhǔn)確識(shí)別CIN治療后復(fù)發(fā)或癌變的風(fēng)險(xiǎn)，有利于對患者進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)管理，既可避免過度治療，也可減輕焦慮情緒。CIN切緣陽性是治療失敗的高風(fēng)險(xiǎn)因素[14,15]，陰道鏡理想的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)為切緣陰性率在80%以上[16]。然而，人們越來越關(guān)注宮頸切除對宮頸完整性，特別孕期宮頸機(jī)能的影響，與早產(chǎn)和新生兒不良結(jié)局有關(guān)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)宮頸切除的深度與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，特別是冷刀錐切較轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除尤甚[17,18]。

如何平衡CIN治療后進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)以及對妊娠結(jié)局潛在的不利影響非常重要[19]。由于hrHPV持續(xù)感染和宮頸癌發(fā)生有直接關(guān)系，有人提出檢測病毒可否為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)？幾項(xiàng)系統(tǒng)綜述一致認(rèn)為：hrHPV檢測是CIN2+治療后預(yù)測殘留或復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確方法。那么，問題來了：切緣陽性預(yù)測治療失敗是否有可行？治療后hrHPV檢測是否預(yù)測更為準(zhǔn)確呢？

本研究針對切緣陽性率及相關(guān)治療失敗率進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，比較切緣狀態(tài)和治療后hrHPV檢測預(yù)測CIN2+患者治療后病灶殘留或復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度，提出切緣陽性率作為一項(xiàng)陰道鏡和治療質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)。

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【方法】

·檢索策略和入選標(biāo)準(zhǔn) 檢索PubMed-MEDLINE, Embase, CENTRAL數(shù)據(jù)庫，時(shí)間設(shè)定為1975.1.1~2016.2.1，并提取相關(guān)參考文獻(xiàn)，搜索字符串列在附錄中（p 3），通過Scopus數(shù)據(jù)庫獲取既往相關(guān)綜述性文獻(xiàn)[9,14,20,21]，文獻(xiàn)檢索通過手檢獲取。本系統(tǒng)回顧和薈萃分析遵循PRISMA指南進(jìn)行[22]，屬患者-干預(yù)-比較-結(jié)局-設(shè)計(jì)類型（PICOS），詳見附錄（P 4）。

經(jīng)手術(shù)切除后組織學(xué)證實(shí)的CIN2+患者，不論切緣狀態(tài)，治療后3個(gè)月和9個(gè)月行細(xì)胞學(xué)或HPV檢測，術(shù)后至少隨訪18個(gè)月，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)CIN2+病灶復(fù)發(fā)。對于CIN1 +病變切除者也包括在內(nèi)，僅在CIN嚴(yán)重程度分層分析中采用。協(xié)變量包括：宮頸病變嚴(yán)重程度（CIN1、CIN2、CIN3，或原位腺癌）；干預(yù)類型（轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除術(shù)，激光切除術(shù)或冷刀錐切術(shù)）；出版年；腫瘤切緣位點(diǎn)（宮頸陰道部、宮頸管，或兩者都有）。癌前病變被定義為CIN2+，也包括宮頸腺上皮瘤樣病變或原位腺癌[23]，標(biāo)本切緣有腫瘤則定義為切緣陽性或受累[24,25]。如果邊緣的位置查到鱗狀上皮則為宮頸陰道切緣；如果為柱狀上皮或兩類上皮均有，則切緣來自宮頸管。

·數(shù)據(jù)提取與核查 參照切緣狀態(tài)和治療失敗檢索并提取數(shù)據(jù)，2006.12.31以前的文獻(xiàn)檢索由兩個(gè)作者（SS 和 S-GM）完成，由Ghaem Maghami進(jìn)行薈萃分析[14]，數(shù)據(jù)核查和解決沖突由SG-M 及PWS完成；對2007-2016年間文獻(xiàn)同法檢索，并增加新內(nèi)容（切緣和治療后hrHPV檢測），數(shù)據(jù)提取由FV和MA完成，沖突通過協(xié)商解決，必要時(shí)提交 CWER。

·結(jié)局 主要終點(diǎn)是切緣陽性的比例和切緣狀態(tài)相關(guān)的治療失敗率。治療失敗定義為術(shù)后至少觀察18月后CIN2+病灶的殘留或復(fù)發(fā)。對比切緣狀態(tài)和術(shù)后HPV檢測這兩個(gè)預(yù)測指標(biāo)的準(zhǔn)確度，診斷準(zhǔn)確度的評分參照QUADAS[26]；次要終點(diǎn)涉及切緣陽性的百分比，參照歐洲陰道鏡聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)小于20%[16]。

·數(shù)據(jù)分析 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行二項(xiàng)數(shù)據(jù)薈萃分析，其中涉及Freeman-Tukey反正弦變換以及正?；芯块g的變異[19]，對率的百分比采用隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)算切緣陽性對比陰性的相對危險(xiǎn)度[18]，采用 I?指數(shù)評價(jià)研究間變量的異質(zhì)性[20]。繪制森林圖以顯示所有研究中效應(yīng)變量的匯總比較[21]，對漏斗圖不對稱采用Egger回歸檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚[27]，采用二元正態(tài)模型估計(jì)敏感度和特異度[22,23]，在meta分析的準(zhǔn)確度方面，基于診斷比值比進(jìn)行Deeks回歸檢驗(yàn)，以評估小樣本研究發(fā)表偏倚[28]。所有評價(jià)結(jié)局的方法均基于隨機(jī)效應(yīng)模型。使用前測-后驗(yàn)概率圖評估切緣的預(yù)測效應(yīng)[29]（附錄p 21），采用Stata 14.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

【結(jié)果】

1975.1.1-2016.2.1共有97項(xiàng)研究納入薈萃分析（圖1），其中65項(xiàng)（30–95）由Ghaem Maghami完成前半部分薈萃分析，14項(xiàng)研究評估切緣陽性患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，15項(xiàng)（96–110）來自先前的薈萃分析，研究9,111,112評估了CIN2+治療失敗患者術(shù)后HPV檢測和/或細(xì)胞學(xué)的準(zhǔn)確度，也包括切緣狀態(tài)的數(shù)據(jù)，增加了16項(xiàng)新的研究（15, 113 - 128），3項(xiàng)病例對照研究（96, 100, 129）未納入薈萃分析?？傮w來講，共有44 446例接受治療的宮頸癌前病變患者納入研究。研究（50,66,78,82,86-88,90,95,96,102,103,105-110,116,119,121,125-128）涉及CIN2+患者切緣狀態(tài)對結(jié)局預(yù)測的準(zhǔn)確性（圖1），其中18項(xiàng)研究提供了治療后HPV檢測預(yù)測準(zhǔn)確性的數(shù)據(jù)，可用于計(jì)算相對準(zhǔn)確度（HPV vs邊緣狀態(tài)）（詳見表1）。

在研究設(shè)計(jì)、時(shí)程和隨訪時(shí)間以及臨床結(jié)局評估方面存在異質(zhì)性（附錄p 5）；18項(xiàng)研究評估切緣狀態(tài)和治療后hrHPV預(yù)測的準(zhǔn)確度，并在質(zhì)量和設(shè)計(jì)方面進(jìn)行評分（附錄p 5）。一項(xiàng)研究（116）某些HPV檢測超過治療后規(guī)定時(shí)間，最有問題研究設(shè)計(jì)來自盲法：8/18（44%）項(xiàng)研究未采用盲法，5/18（28%）盲法記錄不清；3/18（17%）項(xiàng)研究部分驗(yàn)證存在問題，5/18（28%）項(xiàng)研究差異驗(yàn)證有問題。總體切緣陽性率為23.1%（95% CI 20.4-25.9 表2），存在高度異質(zhì)性（范圍：2.8% 57 ，59. 5% 98，I?=97·7%，異質(zhì)性分析P＜0·0001），切緣陽性率最高者是轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除 (25.9%, 95% CI 22.3-29.6)，其次是冷刀錐切 (20.2%,14.3-26.7)，最低的是激光切除術(shù) (17.8%, 12.9-23.2; 表2,圖2)。冷刀錐切或激光切除術(shù)的切緣陽性率和年限無關(guān)（1975-2016），轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除術(shù)切緣陽性率隨年限略有降低（附錄p6）。

16項(xiàng)研究（15,54,68,71,78,81,86-90,92,109,121,122,126）明確切緣的部位（宮頸、宮頸管，或兩者都包括），采用轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除對宮頸陰道切緣影響較大，采用激光切除或LEEP切除時(shí)對宮頸管切緣影響較大，大LEEP切除內(nèi)外切緣均受影響（表2，附錄p 7），切緣陽性率隨病變的嚴(yán)重程度而增加（組間異質(zhì)性P= 0·019），總體切緣陽性率為22.4%（95% CI 18.7-26.4），其中CIN1為 22.4% (95% CI 18.7-26.4)，CIN2為22.9% (19.1-26.9) ，CIN3為29.3% (19.8-39.9)（附錄p 8,9）。

24項(xiàng)研究至少隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)CIN2+ 殘留或復(fù)發(fā)率為6.6%(95% CI 4.9–8.4)，治療失敗率差異很大 (范圍1.4-18.3%,I?>90%, p<0.0001) ，和治療方法有關(guān)（冷刀錐切和激光切除為2%，轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除術(shù)為7%  圖3）。CIN3和CIN2治療失敗率沒有差異（P= 0·94；附錄p10）。

切緣陽性者總體殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為17·1%(95% CI 12·7-22·1) ，冷刀錐切風(fēng)險(xiǎn) (25·6%, 19·6-32·2) 高于激光(14·1%, 3·0-29·5) 或轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除術(shù)(15·6%,9·2–23·3 附錄 p 11)，而切緣陰性者其風(fēng)險(xiǎn)為4·8(95% CI 3·2-7·2; p<0·001 附錄 p 11)，異質(zhì)性大(I?=92% 總體;切緣陽性者 89%;切緣陰性者 92% 圖 3 附錄p 11)，沒有發(fā)表偏倚(不對稱回歸分析p=0·70 附錄 p 13)，外切緣陽性者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)為7·2%(95% CI 0·0-23·6) ，頸管切緣陽性者風(fēng)險(xiǎn)是其2倍(16·3%, 5·9-29·9) ，兩者均陽性者風(fēng)險(xiǎn)為 (18·9%, 0·0-62·9)（附錄p12）。

匯總25個(gè)研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)切緣狀態(tài)預(yù)測CIN2+患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的敏感度為55·8% (95% CI 45·8-65·5)，特異度為84·4%(79·5-88·4)（附錄p14），在準(zhǔn)確度方面研究間異質(zhì)性很大（p＜0·0001），特別是靈敏度從9·1%（119）-94·1%（50）不等，總體準(zhǔn)確度和治療方法沒有關(guān)系（敏感度組間異質(zhì)性p＝0·18，特異度p＝0·40）。25項(xiàng)研究中有18項(xiàng)進(jìn)行hrHPV檢測，總體敏感度為 91·0% (95% CI 82·3-95·5)，特異度為 83·8% (77·7-88·7 附錄p 15)。切緣狀態(tài)的靈敏度下降38%（靈敏比為0·62, 95% CI 0·53-0·72），特異度相當(dāng)（特異比為1·01, 95% CI 0·97-1·06）（圖4，附錄p16），漏斗圖不對稱Deeks回歸檢驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)小研究偏倚效應(yīng)（附錄p17）。

5項(xiàng)研究（82,95,106,107,125）聯(lián)合評估了切緣狀態(tài)和治療后hrHPV檢測預(yù)測治療失敗的準(zhǔn)確度，聯(lián)合預(yù)測的靈敏度為 99·1% (95% CI94·7-100) ，特異度為 57·6% (47·4-67·5)，聯(lián)合檢測與單獨(dú)hrHPV檢測在靈敏度方面沒有優(yōu)勢(靈敏比 1·04, 95% CI 0·97-1·11) ，特異度下降 (特異比0·75, 95% CI 0·67-0·84) （附錄p18,19）。hrHPV預(yù)測的準(zhǔn)確度在切緣陽性或陰性間并沒有差別（附錄p 20）。前測-后驗(yàn)概率圖（圖5）顯示：切緣陽性者CIN2+殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不超過20%，切緣陰性者其風(fēng)險(xiǎn)超過2%，治療后hrHPV陽性的患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加到28·4%，而陰性者此風(fēng)險(xiǎn)降低到0·8%（圖5）。結(jié)合切緣狀態(tài)和hrHPV檢測進(jìn)行分層分析，如果切緣陰性，hrHPV陽性者CIN2+治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)為13%，如果兩者均陽性者則治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)是53%；如果hrHPV陰性，則無論切緣狀態(tài)治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)≦1%（附錄p22）。53/93(57%)項(xiàng)研究中切緣陽性率未達(dá)到低于小于20%的標(biāo)準(zhǔn)，該比例與治療方法有關(guān)：6/17（35%）是采用冷刀錐切，6/13（46%）采用激光切除，28/42（67%）采用轉(zhuǎn)化區(qū)大環(huán)形切除（附錄p24）。

【討論】

本研究表明：宮頸CIN2+治療失敗率平均7%，切緣陽性者較陰性者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，切緣陽性的比例大約為25%，與病變嚴(yán)重程度和切除技術(shù)有關(guān)，這與10年前的結(jié)論一致[14]，本研究增加了切緣狀態(tài)預(yù)測的準(zhǔn)確度，盡管切緣狀態(tài)非常重要，但對治療結(jié)局的預(yù)測不是非常準(zhǔn)確，經(jīng)過至少18個(gè)月的隨訪僅56%治療失敗者為切緣陽性，其中16%的患者被確認(rèn)為已治愈。18項(xiàng)研究術(shù)后檢測hrHPV DNA，與切緣狀態(tài)相比，敏感度更好，特異度相似。

對預(yù)測準(zhǔn)確性的薈萃分析并不能判斷其臨床是否實(shí)用，前測-后驗(yàn)概率圖將疾病的前測概率與后驗(yàn)概率相結(jié)合，可以直觀地反映兩項(xiàng)評估試驗(yàn)的臨床效力，如果治療后hrHPV陽性，治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)由6·6%上升到28·4%，而風(fēng)險(xiǎn)超過20%就應(yīng)轉(zhuǎn)診治療（見圖5中的紅色區(qū)域）[29]。此外，而hrHPV陰性者失敗的風(fēng)險(xiǎn)下降到0·8%，低于界值2%，不需嚴(yán)密隨訪（見圖5中的綠色區(qū)域）。切緣狀態(tài)并不能明確界定患者的后續(xù)處理（如果切緣陽性，后驗(yàn)治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)＜20%，如果切緣陰性，其風(fēng)險(xiǎn)也超過2%）。然而把切緣狀態(tài)和hrHPV進(jìn)行組合，有利于不同患者的分層管理?；趆rHPV檢測有助于制定管理策略，1/5患者需要進(jìn)一步診治，3/5患者需要隨訪觀察；而聯(lián)合切緣狀態(tài)和hrHPV檢測將導(dǎo)致接近一半患者接受治療，并沒有做到更好地保護(hù)真正治療失敗者（附錄p23）。

一些專業(yè)協(xié)會(huì)組織建議臨床醫(yī)生應(yīng)達(dá)到80%以上切緣陰性率這一行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[16]，本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究并沒有達(dá)到要求，特別接受轉(zhuǎn)換區(qū)大范圍環(huán)切術(shù)，要達(dá)到小于20%的切緣陽性率可能需要更大范圍的手術(shù)，這同樣大大增加了產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)[18,19]。年齡、病變大小、切除范圍以及臨床醫(yī)生的能力都是影響治療成功的重要因素，其中一些因素與切緣直接相關(guān)。幾位研究者發(fā)現(xiàn)老年女性切緣受累更常見，更易復(fù)發(fā)[71,90,121,130,131]；另有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和錐切范圍過小有關(guān)[15,51,132]，反之就可避免[133]。研究表明訓(xùn)練有素的陰道鏡專家切緣陽性率較低[15,134,135]，降低了治療失敗率[15]；既往宮頸病變的診斷和治療史是影響切緣和結(jié)局的另一因素[131]；與其他的治療方法相比，大范圍轉(zhuǎn)化區(qū)環(huán)形切除術(shù)后切緣陽性率較高，由此產(chǎn)生大量的破碎標(biāo)本，并有明顯的透熱作用，干擾了邊緣狀態(tài)的判斷，這在許多情況下有積極的效應(yīng)[103]。本研究觀察到切緣陽性率異質(zhì)性較大，這可部分解釋為不同治療方法對組織的破壞不同，冷刀錐切對切緣影響最小，其次是轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除，再者是激光切除術(shù)，可產(chǎn)生最大程度組織熱效應(yīng)[137]，這不僅具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且使臨床上產(chǎn)生很大異質(zhì)性。

先前已經(jīng)證明[9] 采用HC2和驗(yàn)證PCR檢測hrHPV在準(zhǔn)確性方面沒有異質(zhì)性，不論在治療前后，HPV檢測在切除標(biāo)本中識(shí)別HPV類型方面特異性更強(qiáng)[105,116,127,138-140 ]。研究報(bào)告指出一些特殊類型HPV持續(xù)感染常伴隨不同程度的敏感性下降[116,138]，其他類型則沒有[105,141]。

我們的薈萃分析包括近100項(xiàng)研究和大約45000名婦女，盡管研究數(shù)量大，參與者眾多，由于研究異質(zhì)性大，在檢測陽性率、復(fù)發(fā)率、準(zhǔn)確度和切緣狀態(tài)預(yù)測價(jià)值等方面置信區(qū)間寬泛，切緣狀態(tài)預(yù)測治療失敗的靈敏度從9%~94%[50,118]，這種驚人的異質(zhì)性提示切緣狀態(tài)評估可重復(fù)性較低，限制了其作為手術(shù)質(zhì)控指標(biāo)在臨床的應(yīng)用。由于發(fā)表的文獻(xiàn)異質(zhì)性大，薈萃分析中未尋找或包括未發(fā)表的文獻(xiàn)，這會(huì)增加研究偏倚和不精確性。我們認(rèn)為基于人口的篩查登記處信息如果包括治療和隨訪的數(shù)據(jù)，應(yīng)該很有意義。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化區(qū)大范圍環(huán)形切除術(shù)較冷刀錐切或激光切除術(shù)治療失敗率高，但該結(jié)論僅來源于低質(zhì)量證據(jù)，更令人信服的證據(jù)應(yīng)來自隨機(jī)試驗(yàn)的Cochrane綜述，而本研究并沒有發(fā)現(xiàn)在治療效果方面有明顯差別[8]。在解釋數(shù)據(jù)時(shí)，讀者應(yīng)注意到觀察涉及的范圍，而不是僅僅關(guān)注估計(jì)值和可信區(qū)間，總體均值可能比實(shí)際更為精確[142,143 ]。除了更新既往關(guān)于切緣狀況的回顧，我們還提供了一個(gè)更有前景的檢測方法，并包括了切緣狀態(tài)和hrHPV檢測的對比。另外在我們的薈萃分析中早期的回顧對CIN籠統(tǒng)的分組沒有清晰評估癌前病變的嚴(yán)重程度（僅僅關(guān)注治療和結(jié)局），CIN2+殘留或復(fù)發(fā)往往未經(jīng)組織學(xué)證實(shí)，只能接受陰道鏡檢查和細(xì)胞學(xué)檢查陰性的評估結(jié)果。

從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析存在固有的限制，對于潛在影響因素?cái)?shù)據(jù)有限，如年齡，病變大小和轉(zhuǎn)換區(qū)類型等均不能進(jìn)行亞組分析。為了解決這個(gè)問題，需要完善特征群體的薈萃分析，經(jīng)典的例子就是由國立癌癥資助的COSPCC研究，旨在量化錐切深度和后續(xù)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[144]。最新薈萃分析包括71項(xiàng)研究旨在探討既往接受治療的CIN女性的不良妊娠結(jié)局[18]，而我們的薈萃分析包含97項(xiàng)研究，針對治療失敗的患者。令人關(guān)注的是，這些納入的研究都沒有解決腫瘤和產(chǎn)科安全性的問題，幾乎所有的研究者強(qiáng)烈建議國家應(yīng)建立以人口為基礎(chǔ)的宮頸癌前病變診斷和治療數(shù)據(jù)庫，包括出生登記、病理登記、癌前病變或癌的復(fù)發(fā)等。只有這種大范圍的連鎖性研究得出的證據(jù)才能精確地平衡治療與損害。我們的研究顯示：老年患者CIN2+復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較大，由于不再擔(dān)憂對生育的影響，推薦更加積極的治療，對可疑浸潤癌、腺上皮不典型增生、不滿意的陰道鏡檢查等都是擴(kuò)大切除的指征。

總之，這項(xiàng)薈萃分析證實(shí)：切緣陽性的CIN2+患者病灶殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較陰性者明顯增加；治療后hrHPV對治療失敗的預(yù)測比切緣狀態(tài)更準(zhǔn)確，聯(lián)合切緣狀態(tài)和治療后hrHPV檢測有利于危險(xiǎn)分層，對采用多樣化管理策略，對于育齡婦女，爭取切緣陰性時(shí)需要平衡宮頸錐切的深度和潛在早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

Arbyn M, Redman CWE, Verdoodt F,etal.In complete excision of cervical precancer asa predictor of treatment failure: a systematic  review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1665-1679.