【正襟危坐擺事實：再現(xiàn)研究】

卵巢癌有效的治療是實施最大限度的腫瘤細胞減滅術(shù)（CRS），聯(lián)合TC方案化療；或新輔助化療 3周期，繼以中間性腫瘤細胞減滅術(shù)。腹腔化療可增加化療藥物局部吸收，更有效地消除腹膜微小殘留病灶，改善預(yù)后，但導(dǎo)管相關(guān)問題、胃腸和腎臟的不良反應(yīng)阻礙了該方法的推廣應(yīng)用。在中間性腫瘤細胞減滅術(shù)中實施腹腔熱灌注化療（HIPEC），可保持腹腔化療的優(yōu)勢，克服不足之處。近期N Engl J Med.【2018,18;378(3):230-240】報道了一項多中心、隨機對照臨床試驗，首次探討III期卵巢癌/輸卵管/腹膜癌患者在中間性腫瘤細胞減滅術(shù)中實施HIPEC的意義。

·HIPEC在卵巢癌應(yīng)用的依據(jù)

HIPEC在結(jié)腸癌中應(yīng)用普遍，新近van Driel WJ和Cowan RA單中心及回顧性隊列研究論證了原發(fā)性卵巢癌患者接受HIPEC有顯著生存獲益；Spiliotis J 于2006-2013年間將120例IIIc/IV復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機分為兩組：A組 60例CRS+HIPEC+化療，B組 60例單純CRS+化療。A組中位總生存期（OS）為26.7個月，B組為13.4個月（p＜0.006）；3年生存率：A組為75%，B組為18%（p＜0.01）；對于HIPEC，亞組分析顯示無論鉑類耐藥或鉑類敏感的復(fù)發(fā)患者中位OS沒有差異（26.6 vs. 26.8個月），而非HIPEC組，中位OS亞組間差異顯著（15.2vs 10.2個月，P＜0.002）

·研究設(shè)計

本研究系2007年4月至2016年4月荷蘭和比利時8個醫(yī)療中心開展的隨機對照3期臨床試驗，研究對象為新確診的245名Ⅲ期上皮性卵巢/輸卵管/腹膜癌患者，因腫瘤廣泛播散不能實施腫瘤細胞減滅術(shù)或初次為非滿意的減滅術(shù)，WHO體能狀態(tài)評分為0-2分，血常規(guī)及腎功能均正常；患者術(shù)前接受3程NACT，方案為TC，即卡鉑（AUC5-6AUC）聯(lián)合紫杉醇（175mg/m2），繼以中間性腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后完成3程TC方案化療。完全性腫瘤細胞減滅術(shù)定義為無肉眼殘存病灶（R-1）；滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)是指存在一個或多個殘留病灶，測量直徑小于2.5mm（R-2a）或直徑2.5?10mm（R-2b）；不滿意腫瘤細胞減滅術(shù)是指存在一個或多個直徑超過10mm的殘留灶。術(shù)中按1:1比例隨機分配患者入組：單純手術(shù)組和手術(shù)聯(lián)合HIPEC。隨訪：最初兩年隨訪每3個月1次，其后每6月1次，至化療結(jié)束后5年，隨訪內(nèi)容包括：體格檢查、CA125、術(shù)后1, 6, 12和24個月全腹CT掃描。健康相關(guān)的生活質(zhì)量問卷參考EORTC標(biāo)準(zhǔn)，采集時間為隨機分組前2周、第4程化療前、完成化療后1周、隨訪期3, 6, 9,12, 15, 18, 21, 24月。

·觀察終點

主要終點是無復(fù)發(fā)生存期（RFS），其定義為從隨機分組到疾病復(fù)發(fā)、進展或死亡的時間；疾病進展采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版本，或CA-125水平升高，首先滿足這兩個標(biāo)準(zhǔn)中的任何一個（GCIG推薦標(biāo)準(zhǔn)，本研究參考的標(biāo)準(zhǔn)為GCIG推薦標(biāo)準(zhǔn)為組B標(biāo)準(zhǔn)。）。

次要終點：OS、不良反應(yīng)和健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

卵巢癌一線治療后GCIG推薦的進展定義

* 重復(fù)CA 125檢測，間隔時間至少超過1周

·術(shù)中腹腔熱灌注化療（HIPEC）

HIPEC于腫瘤細胞減滅術(shù)結(jié)束后開放進行。具體步驟：腹部充滿生理鹽水，通過滾動泵進行連續(xù)循環(huán)熱交換，腹腔內(nèi)溫度保持40°C（104°F），順鉑（100mg/m2）以1L/min流速腹腔灌注（初始灌注50%，其后30 min灌注25%，60 min灌注25%）；HIPEC總過程為120min，灌注期為90min，灌注結(jié)束后排凈灌注液。為防止腎毒性，于灌注開始給予硫代硫酸鈉9g/m2  200ml靜滴，其后12g/m2  1000ml連續(xù)輸注不少于6h，在溫?zé)峁嘧⑵谀蛄勘３?ml/kg/h，至術(shù)后3h。

·研究結(jié)果

中位隨訪4.7年，單純手術(shù)組110/123例患者(89%)、手術(shù)聯(lián)合HIPEC組99/122例（81%）患者復(fù)發(fā)或死亡（HR=0.66；95%CI 0.50-0.87；P = 0.003）；單純手術(shù)組中位RFS為10.7個月，手術(shù)聯(lián)合HIPEC組為14.2個月；3年無復(fù)發(fā)生存率：單純手術(shù)組為8%（95%CI 4-16），手術(shù)聯(lián)合HIPEC組為17%（95% CI 11-26）。單純手術(shù)組76例（62%）患者、手術(shù)聯(lián)合HIPEC組61例（50%）患者死亡（HR=0.67；95%CI 0.48-0.94；P = 0.02）；單純手術(shù)組中位OS為33.9個月，手術(shù)聯(lián)合HIPEC組為45.7個月；3年總生存率：單純手術(shù)組為48 %（95 % CI 39- 58），手術(shù)聯(lián)合HIPEC組為62 %（95 % CI54-72）。不良事件最常見表現(xiàn)為腹痛、感染和腸梗阻，發(fā)生率組間無顯著差異，最常見表現(xiàn)為腹痛、感染和腸梗阻3或4級不良事件單純手術(shù)組報告30例（25%），手術(shù)聯(lián)合HIPEC組32例（27%）（P = 0.76）。59例患者（單純手術(shù)組30例，手術(shù)聯(lián)合HIPEC組29例）行腸切除術(shù)，其中結(jié)腸造口術(shù)或回腸造口術(shù)在手術(shù)聯(lián)合HIPEC組（21/29例 72%）較單純手術(shù)組（13/30例 43%）更為常見（P = 0.04）；手術(shù)結(jié)束至重啟化療的時間兩組相似（單純手術(shù)組30d vs 手術(shù)聯(lián)合HIPEC組33d）；術(shù)后3周期化療完成率兩組類似（單純手術(shù)組90% vs手術(shù)聯(lián)合HIPEC組94%）；中位住院時間單純手術(shù)組為8d，手術(shù)聯(lián)合HIPEC組為10d；單純手術(shù)組11例、手術(shù)聯(lián)合HIPEC組9例患者復(fù)發(fā)后沒有再進行治療，健康相關(guān)生活質(zhì)量評分組間沒有顯著差異。

·HIPEC的安全性

本研究證實HIPEC有效且安全，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、3或4級不良事件、健康相關(guān)生活質(zhì)量組間沒有顯著差異，術(shù)后重啟靜脈化療兩組都沒有延遲，HIPEC對化療周期數(shù)也沒有影響。

·有趣的現(xiàn)象

HIPEC對RFS和OS的影響是相似的，HR分別為0.66和0.67，而差異在于OS較RFS絕對獲益，盡管復(fù)發(fā)后不再治療的患者數(shù)量在單純手術(shù)組和手術(shù)聯(lián)合HIPEC組相似，但手術(shù)聯(lián)合HIPEC組復(fù)發(fā)率高，而死亡率低。GOG-172也發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，腹腔化療組RFS和OS分別為5.5個月和15.9個月，其原因尚不清楚。

·本研究的借鑒意義——亮點與啟發(fā)

接受NACT的III期上皮性卵巢癌患者，腫瘤細胞減滅術(shù)中聯(lián)合HIPEC，可延長無復(fù)發(fā)生存期和總生存期，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。這一重要發(fā)現(xiàn)將為卵巢癌指南修訂提供重要參考，并為我們帶來啟發(fā)：HIPEC是否可用于AEOC初始腫瘤細胞減滅術(shù)？HIPEC是否可擔(dān)當(dāng)新輔助化療的角色？HIPEC是否可作為鉑類耐藥患者的二線或三線治療方案的選擇？要解答上述問題，或許只有期待相關(guān)的III期臨床試驗包括NCT03180177、NCT03373058和NCT03371693結(jié)果。

【再回首：其實是個科學(xué)兼哲學(xué)問題】

【對象】III期上皮性卵巢癌，兩組均先完成3療程新輔助化療（泰素175mg/m2，卡鉑AUC＝5～6）。然后兩組均行滿意的卵巢癌減滅術(shù)。非熱療組（123人），熱療組（122人），熱療方法為術(shù)后當(dāng)日留管熱療。熱療術(shù)中順鉑用量100mg/m2。然后2組均再次采用泰素+卡鉑靜脈化療3次。

【結(jié)果】無瘤生存時間（PFS）非熱療組為10.7月，熱療組14.2月。隨訪4.7年，非熱療組62%死于腫瘤，熱療組50%死于腫瘤（P＝0.02）?？偵鏁r間（OS）非熱療組33.9月，熱療組45.9月。

【缺點思考】（一）熱療組與對照組相比，多了一次順鉑暴露（熱灌注）。這無疑是一個非常致命的混雜因素，更嚴(yán)謹?shù)恼f是分組的不匹配。如若達到匹配或者去除混雜，可以設(shè)定對照組用一次順鉑腹腔化療或者灌注留置2小時后排出，因此該RCT的證據(jù)級別打了折扣?。ǘ┍狙芯靠缍?年，來自于8個醫(yī)學(xué)中心，結(jié)腸造口術(shù)或回腸造口術(shù)在手術(shù)聯(lián)合HIPEC組（21/29例 72%）較單純手術(shù)組（13/30例 43%）更為常見（P = 0.04），這不能排除人為主觀因素對于擬行HIPEC患者給予更激進、更努力的手術(shù)以達到“optimal”。

【不甘吃瓜講道理：證據(jù)級別與循證】

循證醫(yī)學(xué)（EBM）在我們?yōu)橹\生而碌碌奔波的人眼里，大體就是翻箱倒柜地找文獻、刮數(shù)據(jù)，再絞盡腦汁做統(tǒng)計，整一篇Meta分析，爭取發(fā)上3分。可是我們?yōu)槭裁匆@么做呢？為什么有的Meta評價和引用都很高，有的只好淪落為灌水文？也許我們應(yīng)該從海量文獻和數(shù)據(jù)中抬起頭來，從稍高一些的視角中看一下循證醫(yī)學(xué)的面貌，它到底是什么，需要什么，我們要怎么做才能實現(xiàn)它的價值。

循證醫(yī)學(xué)的三大原則：第一是認識到并非所有證據(jù)都生而平等，所以我們才要找更充分的證據(jù)來支持我們的決策。第二要追求真理，就應(yīng)該總覽所有證據(jù)，而不是因某種目的篩選過的證據(jù)。第三則提醒醫(yī)生們注意，證據(jù)只是必要條件而非充分條件，對個體案例，要放到具體情況中考慮，比如患者的價值觀和個人喜好。

·怎樣的證據(jù)才是好證據(jù)？

上圖證據(jù)等級的金字塔我們再熟悉不過了，它是循證醫(yī)學(xué)早年廣為采用的證據(jù)分級（1991 - 2004）?？梢钥吹絉CT是無可匹敵的最高級證據(jù)，因為理論上它可以盡量控制混雜因素的干擾，觀察到某個變量的“最純萃”的效應(yīng)。但人們最終還是認識到了它的bug。就如同我們上面分析的N Engl J Med.2018,18;378(3):230-240這一項多中心、隨機對照臨床試驗。

首先，RCT跟RCT也不一樣。到底能不能控制混雜因素，還看研究者怎么操作；其次，樣本量不一樣，它所代表的群體和統(tǒng)計功效也不一樣。退一步講，就算研究者能控制的部分已經(jīng)控制得很完美，但還有些問題是由于倫理等原因不能用RCT來研究。于是新的證據(jù)評級方案應(yīng)運而生（下圖）。

2004年發(fā)表在BMJ上的GRADE就是更為成熟的分級系統(tǒng)，它周全地考慮到了構(gòu)成證據(jù)可信度的多個方面，包括設(shè)計類型，偏倚風(fēng)險，精確度，一致性，適應(yīng)性，效應(yīng)量，劑量梯度等等。雖然觀察性研究在設(shè)計上的“先天條件”使其證據(jù)等級低于隨機試驗，但做好了加分項，仍可上升1~2級，反之亦然。

此外，影響證據(jù)等級的除了研究操作過程，還有書寫、匯報的質(zhì)量也需要關(guān)注。過去25年中發(fā)展出了各種研究類型的規(guī)范化流程，比如RCT中的CONSORT聲明是我們最熟悉不過的。

·搜刮證據(jù)，系統(tǒng)綜述的崛起

認識到并非所有證據(jù)都生而平等之后，就要搜羅所有能找到的證據(jù)，進行總體及逐一評價，根據(jù)研究的具體問題進行納入排除，選擇優(yōu)質(zhì)證據(jù)，綜觀它們所指向的結(jié)論，這就是系統(tǒng)綜述。若最終納入的研究數(shù)據(jù)可以融合，則進行Meta分析，這就是定量系統(tǒng)綜述。

評價一篇系統(tǒng)綜述是干貨還是灌水文，其中一個很重要的指標(biāo)就是看它是否進行了廣泛的文獻檢索，除了在各大文獻數(shù)據(jù)庫中檢索正式發(fā)表的文獻，還有各種灰色文獻，如會議報告、學(xué)位論文等等。

系統(tǒng)綜述也曾經(jīng)亂入那個金字塔證據(jù)分級模型中，成為比RCT更高級的證據(jù)。但這卻是混肴概念，RCT是一種研究設(shè)計類型，而系統(tǒng)綜述是收集并綜合評價證據(jù)的方法，兩者不在一個層面，系統(tǒng)綜述也可以用來評價隊列研究、病例對照研究，甚至病例報告等。

當(dāng)人們理清了系統(tǒng)綜述的作用，也就能更充分地利用它。既然它是針對某一問題的當(dāng)前所有證據(jù)的匯總，那么一個直接的作用就是避免重復(fù)研究，浪費資源。有些期刊，比如Lancet，要求發(fā)表一個原始研究時，一定要闡述該問題范圍內(nèi)，已有哪些研究、哪些成果，你的研究在此基礎(chǔ)上有什么推進，要直接引用一個系統(tǒng)綜述來佐證。

另一個作用就是指導(dǎo)臨床指南的制定，這對醫(yī)生的臨床決策有很大的影響，也是科研成果向臨床轉(zhuǎn)化的橋梁。

基于及時的系統(tǒng)綜述來制定的臨床指南，為醫(yī)療活動帶來了很大的變革，包括建立標(biāo)準(zhǔn)化的療法規(guī)范等等。但由于近年來個體化醫(yī)療越來越被重視，標(biāo)準(zhǔn)化的指南就面臨著質(zhì)疑。這一套標(biāo)準(zhǔn)方案是否適用于每個患者？是否應(yīng)該被機械的執(zhí)行？這就有了第三個原則。

·證據(jù)只是決策的必要條件

循證醫(yī)學(xué)之所以誕生的理念，就是為臨床醫(yī)生提供更好的決策方案。所以脫離決策而細究證據(jù)，就有點本末倒置。大家都知道，臨床環(huán)境是復(fù)雜的，在有了醫(yī)學(xué)證據(jù)的前提下，還要考慮許多因素。

GRADE系統(tǒng)除了討論證據(jù)等級外，還有它對決策的影響。其實它的名字就透露了這點——GRADE代表：Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation。相比傳統(tǒng)的證據(jù)分級，它最明顯的進步就是考慮到從證據(jù)評價到?jīng)Q策和推薦（即臨床轉(zhuǎn)化）的過程，更看重實踐價值。

除了證據(jù)質(zhì)量的必要條件外，還有由該決策所獲的益處或負擔(dān)、損害的程度（即決策的效率），患者個人的價值取向和喜好，這些都是做決策的核心參數(shù)；其他參數(shù)則有資源（成本）、可行性、可接受性、公平性等。

西方國家似乎更強調(diào)患者的自主權(quán)，讓患者參與到?jīng)Q策中來。當(dāng)前我國也有一點傾向。實際上，在世界上任何一個醫(yī)療體系中都要慬慎，對于那些恨不得立馬撕毀所有指南的言論都無法茍同。在決策過程中，醫(yī)學(xué)證據(jù)和個人價值取向的比重如何分配權(quán)衡？法律上怎樣處理？這些問題極其需要嚴(yán)謹討論與。

上述討論終究使我們醒悟：證據(jù)本身并不能決定一個臨床決策，只有把證據(jù)放在具體的案例環(huán)境中才有意義。也許將來的循證醫(yī)學(xué)會開拓這片疆土。