生化妊娠的定義

胚胎經(jīng)過(guò)第一周的發(fā)育、胚胎植入過(guò)程后著床。若未孕，則在種植過(guò)程早期，即黏附、遷移過(guò)程中發(fā)生失敗，血HCG未升高；若發(fā)生生化妊娠（流產(chǎn)），則在種植過(guò)程晚期發(fā)生失敗，胚泡已遷移植入內(nèi)膜內(nèi)，血HCG升高；若臨床妊娠，則完成種植過(guò)程，形成宮內(nèi)妊娠囊，繼續(xù)妊娠或流產(chǎn)。

對(duì)于生化妊娠的歸類目前亦尚無(wú)定論，一些研究和ESHRE最新共識(shí)將其歸為流產(chǎn)，而ASRM將其與臨床妊娠之后的流產(chǎn)進(jìn)行區(qū)分，有學(xué)者將其歸為胚胎種植失敗。

山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院將取卵后第17天且當(dāng)周期移植患者（D3移植后14天或D5移植后12天）的外周血β-HCG檢測(cè)數(shù)值進(jìn)行總結(jié)，hCG處于25～50IU/L，終活產(chǎn)率為3.85%；hCG處于50～100 IU/L，終活產(chǎn)率為7.46%；hCG處于100～200 IU/L，終活產(chǎn)率為26.11%；β-hCG處于200～500 IU/L，終活產(chǎn)率為64.94%；hCG處于500～1000 IU/L，終活產(chǎn)率為82.85%；hCG＞1000 IU/L，終活產(chǎn)率為89.1%。其中，hCG處于25～50 IU/L時(shí)，只有23.5%獲得臨床妊娠，而其中的異位妊娠率高達(dá)65.5%。在6560例患者中，陽(yáng)性但血清β-hCG水平低（＜100 IU/L）的患者異常妊娠結(jié)局（自然流產(chǎn)、異位妊娠）的危險(xiǎn)性增加（P＜0.05）。受試者工作特征曲線預(yù)測(cè)正常和異常臨床妊娠結(jié)局的截?cái)嘀凳?78 IU/L（P＜0.001）。

反復(fù)生化妊娠的原因

反復(fù)生化妊娠的原因尚不明確，目前主要按照RIF進(jìn)行病因篩查及相關(guān)治療，同時(shí)參照RPL的相關(guān)診療方案。反復(fù)生化妊娠主要考慮胚胎因素、子宮因素、不明原因及其他因素等方面。

胚胎因素  （1）卵子質(zhì)量：40歲以上的高齡女性和卵巢功能不佳的POI患者，非整倍體胚胎、線粒體DNA損傷均增加；顆粒細(xì)胞與胚胎種植過(guò)程中的血管生成有關(guān)。（2）精子質(zhì)量：精子DNA損傷可增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，與RIF關(guān)系尚不明確。（3）父母染色體異常：RIF病例中夫婦雙方染色體異常率增高。（4）RIF相關(guān)基因及表現(xiàn)遺傳學(xué)的改變。

子宮因素  （1）先天性異常：縱膈子宮可改變宮腔、影響血運(yùn)，與胚胎種植失敗、流產(chǎn)明顯相關(guān)，與縱膈的大小無(wú)關(guān)；雙角子宮多與晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)相關(guān)。（2）獲得性疾?。喊つは伦訉m肌瘤、子宮肌壁間肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮腺肌病等原發(fā)疾病。（3）內(nèi)膜?。篢urner綜合征、T型子宮可導(dǎo)致先天性內(nèi)膜薄；而盆腔化放療、宮腔手術(shù)及操作、宮腔感染等可導(dǎo)致獲得性內(nèi)膜變薄。

輸卵管積水  輸卵管積水可產(chǎn)生胚胎毒性，導(dǎo)致白血病抑制因子、整合素表達(dá)的改變，明顯影響IVF妊娠結(jié)局。

感染因素  任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)。生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生有一定相關(guān)性，但無(wú)明確的因果關(guān)系。

內(nèi)分泌因素  包括黃體功能不全、PCOS、高催乳素血癥、糖尿病、甲狀腺功能異常等，主要由于內(nèi)分泌功能失調(diào)而導(dǎo)致流產(chǎn)。

不明原因  免疫因素、血栓前狀態(tài)需進(jìn)行篩查，但其治療目前尚存爭(zhēng)議。此外，精神心理因素、不良生活習(xí)慣和環(huán)境因素也是反復(fù)生化妊娠的原因。

反復(fù)生化妊娠病因篩查方案

反復(fù)生化妊娠病因篩查主要針對(duì)胚胎因素、子宮因素、輸卵管積水、內(nèi)分泌、感染、免疫、血栓等方面展開(kāi)。

胚胎因素  胚胎因素主要篩查卵巢功能、精子DNA完整性和夫婦染色體。卵巢功能主要篩查性激素六項(xiàng)、AMH、AFC。早前有研究報(bào)道，DNA碎片率（DFI）＞27%與妊娠失敗有關(guān)。山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院的研究也表明，DFI＜15%與DFI＞15%相比，流產(chǎn)率和活產(chǎn)率存在較大差別，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠后，男方DFI＞15%的夫婦流產(chǎn)率為37.0%，；男方DFI<15%的夫婦流產(chǎn)率為10.8%。< p="">

子宮因素  子宮因素主要進(jìn)行B超、HSG、SHG和宮腔鏡檢查。（1）B超市基本檢查。（2）HSG可發(fā)現(xiàn)輸卵管積水，對(duì)宮腔疾病準(zhǔn)確率不高，有一定的誤診率，容易受氣泡、黏液等影響。（3）宮腔聲學(xué)造影經(jīng)宮頸注入無(wú)菌造影劑進(jìn)行宮腔超聲檢查，這種檢查安全，侵襲性小，診斷率較高。（4）宮腔鏡是診斷宮頸疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)此檢查，RIF患者宮內(nèi)疾病發(fā)病率為25%～50%。在宮腔鏡過(guò)程中可同時(shí)進(jìn)行內(nèi)膜微刺激。

輸卵管積水  輸卵管積水可通過(guò)B超、HSG和腹腔鏡檢查進(jìn)行篩查。B超診斷輸卵管積水欠準(zhǔn)確，需進(jìn)一步檢查；HSG可發(fā)現(xiàn)輸卵管積水，但有一定誤診率；對(duì)于HSG無(wú)法明確診斷者，可進(jìn)行腹腔鏡檢查，并可同時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。

內(nèi)分泌、感染  內(nèi)分泌、感染因素可通過(guò)基礎(chǔ)內(nèi)分泌、糖代謝、甲狀腺功能、TORCH、陰道分泌物進(jìn)行篩查。

免疫、血栓  免疫、血栓因素可通過(guò)凝血功能檢查、自身抗體檢查進(jìn)行篩查。

反復(fù)生化妊娠的治療

反復(fù)生化妊娠需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師、手術(shù)醫(yī)師、胚胎實(shí)驗(yàn)室人員等的相互配合，根據(jù)患者既往的治療方案，不斷嘗試和調(diào)整下一步診斷計(jì)劃，并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)心理咨詢，緩解心理壓力。

卵子和精子問(wèn)題  （1）促排卵方案：根據(jù)患者既往促排卵方案進(jìn)行調(diào)整，尤其是＞35歲患者，內(nèi)膜異位癥患者多受益于超長(zhǎng)方案。（2）精子DNA完整性：口服抗氧化劑等藥物可以降低精子DNA碎片化發(fā)生率，可選擇DNA損傷程度低的精子，嚴(yán)重少弱精子癥可以應(yīng)用睪丸取精術(shù)。

胚胎問(wèn)題  胚胎問(wèn)題可采用囊胚移植，也可以輔助孵化。輔助孵化可以顯著提高著床率，尤其是RIF患者。ASRM認(rèn)為，在反復(fù)IVF失敗、胚胎質(zhì)量差、高齡等預(yù)后不良患者中，輔助孵化可以改善妊娠結(jié)局。既往回顧性觀察研究顯示，PGT-A可以明顯提高RIF的IR。我院通過(guò)對(duì)不同年齡組RIF患者行PGT-A非整體胚胎率比較， PGT-A與普通試管嬰兒相比可顯著提高胚胎植入率。此外，還可以采用胚胎選擇技術(shù)、序貫胚胎移植、改進(jìn)移植方式和技巧等方法。

子宮因素  （1）宮腔疾病多數(shù)進(jìn)行針對(duì)性治療：黏膜下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮縱膈進(jìn)行手術(shù)切除；宮腔粘連在宮腔鏡下切除，術(shù)后給予治療促進(jìn)內(nèi)膜再生；子宮腺肌病可應(yīng)用手術(shù)治療及超長(zhǎng)促排卵方案；子宮肌壁間肌瘤治療存在爭(zhēng)議，一般認(rèn)為＞5 cm的肌瘤應(yīng)切除。（2）子宮內(nèi)膜薄可通過(guò)加用雌激素的改良長(zhǎng)方案、應(yīng)用GnRHa的黃體支持方案、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行子宮內(nèi)膜灌注，以及給予西地那非等外源藥物等方法進(jìn)行治療。

內(nèi)膜搔刮  2012年的Meta分析結(jié)果顯示，內(nèi)膜搔刮組妊娠率和活產(chǎn)率均較高。而新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一篇文章認(rèn)為，內(nèi)膜搔刮不能提高進(jìn)行IVF患者的活產(chǎn)率。我院的研究表明，對(duì)于反復(fù)生化妊娠的患者，若其子宮內(nèi)膜正常，在黃體中期進(jìn)行內(nèi)膜搔刮，有利于改善妊娠結(jié)局。

輸卵管積水  輸卵管技積水可行輸卵管切除術(shù)，切除時(shí)應(yīng)注意遠(yuǎn)離卵巢，保護(hù)卵巢血液供應(yīng)；輸卵管情況較好的積水患者也可以行輸卵管造口術(shù)，但復(fù)發(fā)率高；對(duì)于盆腔重度粘連的患者可考慮行腹腔鏡下輸卵管堵塞/結(jié)扎法，但有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

內(nèi)分泌因素  內(nèi)分泌因素主要通過(guò)對(duì)癥治療。

感染因素  主要通過(guò)對(duì)癥治療，應(yīng)盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

血栓前狀態(tài)  針對(duì)PTS，低分子肝素的抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林。

免疫因素    治療比較復(fù)雜，主要是針對(duì)于病因的選擇性治療。

總結(jié)

反復(fù)生化妊娠治療的主要策略是提高移植胚胎的質(zhì)量、改善內(nèi)膜的容受性、降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，主要策略的治療要點(diǎn)如下：可通過(guò)PGT-A或其他方式篩選胚胎；宮腔鏡檢查的應(yīng)用可以篩查宮內(nèi)疾病同時(shí)改善妊娠結(jié)局；輸卵管積水需要進(jìn)行手術(shù)治療；宮內(nèi)疾病如黏膜下肌瘤、內(nèi)膜息肉、子宮縱膈、宮腔粘連需要進(jìn)行手術(shù)治療；大于5 cm的肌壁間肌瘤需要手術(shù)切除；子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥促排卵方案可采用超長(zhǎng)方案以改善妊娠結(jié)局；內(nèi)膜搔刮應(yīng)用于黃體中期有利于改善子宮內(nèi)膜正?；颊呷焉锝Y(jié)局；感染、內(nèi)分泌因素需采取對(duì)應(yīng)治療措施；免疫治療、阿司匹林及肝素的治療需要引起重視，但藥物的選擇要慎重。

【專家簡(jiǎn)介】顏軍昊，醫(yī)學(xué)博士，教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師；山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院生殖遺傳科主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第三屆、第四屆青年委員會(huì)委員；山東省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳與優(yōu)生學(xué)分會(huì)副主任委員；山東省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)臨床生殖遺傳專業(yè)委員會(huì)委員；山東省醫(yī)院品質(zhì)管理聯(lián)盟生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員；泰山學(xué)者青年專家；山東大學(xué)杰出中青年專家；2016年擔(dān)任國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題組長(zhǎng)；2017年首屆泉城杰出青年醫(yī)師獲得者；American Journal of Reproductive Immunology，Journal of Assisted Reproduction and Genetics，中華生殖與避孕等SCI雜志審稿人；作為主要參與者獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)，山東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)一項(xiàng)，山東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)；發(fā)表期刊論文58篇，SCI收錄37篇。   研究方向：生殖遺傳學(xué)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、反復(fù)胚胎種植失敗、胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)。