一.POR的定義和發(fā)生率

根據(jù)國外文獻報道，IVF中低反應(yīng)發(fā)生率為9-24%，但定義不統(tǒng)一。國內(nèi)資料則是指獲卵數(shù)小于4個，總Gn用量>3000IU，發(fā)生率為11.9%。不同國家、地區(qū)、醫(yī)院的發(fā)生率也存在差異。

由于二胎政策的放開，社會、經(jīng)濟方面的壓力，使得生育年齡不斷提高。Gn第5天竇卵泡分泌的抑制素B無法預(yù)測卵巢反應(yīng)性及得到起始劑量。POR缺乏統(tǒng)一的定義，會阻礙臨床醫(yī)生對該類患者采取統(tǒng)一的治療策略。目前大量臨床研究納入的患者人群異質(zhì)性較大，更多是相對于正常人群反應(yīng)不良的患者，而不是真正的低反應(yīng)者，因而探尋的策略就不適合這部分患者。另外，因非常大的異質(zhì)性，即使是最熱心的研究者，也不能否認都在傳遞或采納Mata分析結(jié)果時會猶豫。極不建議再實施進一步的薈萃分析。依據(jù)歐洲生殖與胚胎學(xué)協(xié)會對于POR的標(biāo)準(zhǔn)，僅為了研究的急切需要，利于設(shè)計適當(dāng)?shù)呐R床研究，納入均質(zhì)的患者人群以減少偏倚，有效評估和對比不同方案療效，探索出有效治療POR的策略，實現(xiàn)臨床實踐中對POR患者的標(biāo)準(zhǔn)化管理。

ESHRE共識關(guān)于POR定義。滿足以下至少兩條：①高齡（≥40歲）或任何其它POR危險因素。②曾發(fā)生過POR（傳統(tǒng)刺激方案時獲得≤3個卵）。③卵巢儲備功能檢測指標(biāo)異常（如AFC，5-7個竇卵泡或AMH，0.5-1.1ng/ml）。此外若兩次都為POR，則確定為POR。年輕患者或卵巢功能檢測正?；颊?，連續(xù)兩次最大刺激劑量反應(yīng)不足則可定義為低反應(yīng)。雖然Bologna標(biāo)準(zhǔn)給臨床研究的POR定義提供了非常有用的模板，但在研究設(shè)計時，會遇到方法學(xué)的挑戰(zhàn)。因該定義包含各種POR亞組人群，具有不同的基線特征和未知的臨床預(yù)后，存在潛在的偏倚。研究顯示隨獲卵數(shù)增多，妊娠率增加，大多數(shù)都認為4為獲卵數(shù)cur-off值（妊娠率出現(xiàn)明顯差異）。雖然卵巢功能檢測水平預(yù)測卵巢儲備有一定價值，但預(yù)測妊娠結(jié)局則很有限。一項大型的前瞻性研究顯示35歲后，活產(chǎn)率明顯降低。因此普遍采用Bologna定義不足以預(yù)測POR不同治療方法的妊娠結(jié)局。未能準(zhǔn)確預(yù)測POR的生殖潛能，但統(tǒng)一的定義為發(fā)現(xiàn)同質(zhì)性的患者，通過RCT研究，探尋出對這類患者最有效的治療。一次POR可能只是一個偶然，有研究顯示約1/3的前次POR者在接下來的周期反應(yīng)正常（Klinkert et al，2004）。歐洲流行的波塞冬卵巢反應(yīng)的分類方法以35歲為標(biāo)準(zhǔn)，小于等于35歲卵泡多/少，>35歲卵泡多/少——四組定義卵巢的反應(yīng)性。

年齡>40歲患者，且卵巢功能檢測異常，預(yù)示其卵巢儲備下降，為expected POR。年輕患者，具有明確的卵巢儲備下降的危險因素，卵巢功能檢測異常，也歸為expected POR。意外的（Unexpected）POR指患者卵巢功能檢測正常，但在第一IVF周期出現(xiàn)低反應(yīng)：HCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)≤3，獲卵數(shù)<4或E2水平 ≤500 pg/ml；獲卵數(shù)≤3和/或每個獲得卵注射超過900IU r-FSH；且未檢測到卵巢儲備指標(biāo)異常，可能因膜細胞功能缺陷等原因?qū)е隆?/span>

二、POR治療策略——持久的挑戰(zhàn)！

隨著二胎政策的放開，生育年齡逐漸增加，我國2017年出生人口為1600-1700萬較2016年減少30萬，頭胎與二胎比例各半，2017年孕產(chǎn)婦的死亡率較2016年高30-40%，與高齡產(chǎn)婦生育息息相關(guān)。時代的變遷，我們更應(yīng)滿足患者的需求，并且學(xué)會面對與處理各種情況的發(fā)生。

POR在進行臨床促排卵方案前，使用生長激素、DHEA、左卡尼丁、白黎蘆醇等藥物，并未改善卵巢功能。進行輔助生殖治療，常用的三種方案為長方案、短方案、拮抗劑方案。目前認為短方案的效果較差。通過一項RCT研究顯示，2007-2012年期間，前周期POR：Gn>300IU/d，獲卵數(shù)小于3或周期取消，年齡≤40歲患者的研究顯示，拮抗劑方案對于臨床妊娠率稍差，短方案獲卵數(shù)較差。周期取消率三種方案相同。拮抗劑方案實際上并不絕對影響新鮮胚胎移植妊娠率，可能拮抗劑方案對黃體功能有一定影響，可以采用短效GnRHa加強黃體支持，或可解決問題。

一項2009-2011年的回顧性研究，對照了不同促排卵方案對于POR的影響，共592 POR周期，各方案療效相當(dāng)。GnRHa短方案優(yōu)于CC拮抗劑方案和LZ拮抗劑方案。“mild”——微刺激方案的花費少，但獲卵數(shù)較少，周期取消率高。從統(tǒng)計學(xué)角度說，若將費用平均至每一個獲卵數(shù)，則微刺激與自然周期方案較刺激方案費用高，因此國外較少進行微刺激、自然周期方案。

研究顯示無限增加Gn起始劑量未能使預(yù)期POR獲益，一項RCT研究顯示，AFC<5患者進行第一個IVF周期，比較了150IU與300IU rFSH的影響； 另一項RCT研究顯示， AFC<12患者，GnRHa降調(diào)節(jié)后，300IU 、450IU和600IU rFSH進行比較，結(jié)果顯示300IU rFSH后再增加劑量無額外獲益，增加起始劑量，也未能獲得更多的卵子，但適時添加rLH可增加POR患者的獲卵數(shù)及臨床妊娠率。添加CC可顯著增加獲卵數(shù)與生化妊娠率，降低周期取消率。來曲唑也有類似益處。但對臨床妊娠率和活產(chǎn)率無明顯增加，需要進一步的RCT研究予以確認。通過對AFC<5個，40歲及以下；DHEA75mg/d治療12周，主要終點為12周時AFC的研究可以看出，DHEA未能改善POR卵巢功能儲備和反應(yīng)性，這些均有待進一步研究。

鑒于目前進行的rhGH改善卵巢反應(yīng)不良史患者臨床試驗樣本量的限制，Kolibianakis等對多個符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗進行了薈萃（Meta）分析。生長激素GH在POR患者IVF中并未增加獲卵數(shù)，但可改善卵子質(zhì)量，臨床妊娠率、活胎出生率的也相對較好。

一項RCT研究顯示，POR患者進行D2與D3移植，臨床結(jié)局并無差異。囊胚的移植成功率高，優(yōu)質(zhì)胚胎的選擇是通過培養(yǎng)來實現(xiàn)。但如果只有1-2個胚胎，D2移植可作為POR患者的一種治療策略，而35歲以下的POR，D3移植結(jié)局更佳。

另一項RCT研究比較了添加雌激素的方法，給予E2 4mg/d，結(jié)果顯示添加E2未能改善POR患者妊娠結(jié)局。POR的黃體支持（LPS）添加E2也存在爭議。

總而言之，POR定義存在較多爭議，不統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)為探尋有效統(tǒng)一的臨床證據(jù)提出很大挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生日常工作對POR的界定的合理性，有待商榷。根據(jù)目前的研究表明，無確切證據(jù)顯示哪一種超促排卵方案更具優(yōu)勢。需要進一步的高質(zhì)量臨床研究，在統(tǒng)一POR定義下探索出最佳促排卵方案，移植策略及黃體支持方案，優(yōu)化IVF結(jié)局。此外對于預(yù)后效果極差的POR患者，臨床決策時應(yīng)考慮倫理及患者預(yù)期等信息。

姓名：郁琦

職稱：主任醫(yī)師

簡介：醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任，婦科內(nèi)分泌專業(yè)組組長，輔助生殖中心總負責(zé)人。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組組?長，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會婦科內(nèi)分泌學(xué)組委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進協(xié)會婦產(chǎn)科分會副主任委員，中國婦幼健康研究會生殖內(nèi)分泌專委會副主任委員，亞太絕經(jīng)聯(lián)盟候任主席。國際絕經(jīng)學(xué)會《Climacteric》雜志副主編、《國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志》、《中華婦產(chǎn)科雜志》、《中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志》、《實用婦產(chǎn)科雜志》、《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》、《生殖醫(yī)學(xué)雜志》和《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》編委。多年來從事婦科內(nèi)分泌工作，進行絕經(jīng)、不育、月經(jīng)相關(guān)疾病和性發(fā)育異常等的臨床和科研，1999年曾赴日本研修體外受精技術(shù)1年。承擔(dān)包括國家自然科學(xué)基金和十五、十一五、十二五科技攻關(guān)課題在內(nèi)的多項相關(guān)科研課題，發(fā)表論文近百篇，并多次獲得北京協(xié)和醫(yī)院先進工作者稱號。