【專家簡介】劉會玲，女，婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，甘肅省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任、西院區(qū)副院長、婦產(chǎn)科主任，天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)博士，甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)碩士生導(dǎo)師，甘肅省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會副會長兼候任會長，中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)婦科腫瘤專委會委員，婦幼健康研究會更年期委員會委員，中國老年醫(yī)學(xué)會婦科分會內(nèi)分泌學(xué)組成員，甘肅省婦產(chǎn)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心組成員。

一、肥胖

1.肥胖的定義

肥胖是由遺傳和環(huán)境因素決定的一種復(fù)雜表型。根據(jù)2000年WHO“亞太地區(qū)肥胖及其治療的新定義”，亞洲成年人可分為：（1）體質(zhì)量過低：BMI＜18.5 kg/m²；（2）正常：BMI為 18.5～22.9 kg/m²；（3）超重：BMI≥23.0 kg/m²；（4）肥胖前期：BMI為23.0～24.9 kg/m²；（5）Ⅰ度肥胖：BMI為25.0～29.9 kg/m²；（6）Ⅱ度肥胖：BMI≥30.0 kg/m²。

2.肥胖的分類

（1）單純性肥胖：單純性肥胖中肥胖是臨床上的主要表現(xiàn)，無明顯神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)形態(tài)和功能改變，但伴有脂肪、糖代謝調(diào)節(jié)過程障礙。此類肥胖最為常見，約占95%。①體質(zhì)性肥胖：是由于脂肪細(xì)胞增生所致，與25歲以前營養(yǎng)過度有關(guān)。多半有家族性遺傳歷史。在胎兒期第30周至出生后1歲半，脂肪細(xì)胞有一極為活躍的增殖期，稱“敏感期”。在此期如果營養(yǎng)過度，就可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增多。故兒童期特別是10歲以內(nèi)，保持正常體重甚為重要。②營養(yǎng)性肥胖：亦稱獲得性（外源性）肥胖，多由20～25歲以后營養(yǎng)過度引起。本類型肥胖主要是脂肪細(xì)胞肥大和脂肪細(xì)胞增生所致。體質(zhì)性肥胖，也可再發(fā)生獲得性肥胖，而成為混合型。（2）繼發(fā)性肥胖：較為少見。常見原因有：①腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇增多癥；②胰島素分泌過多，脂肪分解減少導(dǎo)致肥胖；③腦性肥胖病，垂體性病因，垂體前葉分泌過多生長激素；④甲狀腺功能減退癥狀導(dǎo)致的肥胖；⑤藥源性疾病，服用腎上腺氣質(zhì)激素類藥物，服用一段時(shí)間藥物后出現(xiàn)的肥胖，患過敏性疾病、類風(fēng)濕、過敏長期服用激素；⑥肝炎后肥胖。

3.肥胖與月經(jīng)的關(guān)系

BMI為20～25 kg/m²時(shí)，異常月經(jīng)周期的發(fā)生率最低；BMI＞25 kg/m²時(shí)，隨著BMI的增加，異常月經(jīng)周期的發(fā)生率逐漸增高；與BMI顯著相關(guān)的異常月經(jīng)周期為月經(jīng)稀發(fā)（周期＞35 d）和不規(guī)律月經(jīng)（近1年的周期之間的變化＞7 d）。

4.肥胖導(dǎo)致月經(jīng)異常的機(jī)制

肥胖導(dǎo)致月經(jīng)異常的機(jī)制主要為：胰島素抵抗（IR）、高雄激素血癥以及GnRH-LH軸的改變。青春期的肥胖女性較對照組有更快的促黃體生成素（LH）脈沖頻率。排卵后GnRH脈沖頻率的減慢主要是通過孕酮的負(fù)反饋。絕大多數(shù)肥胖女性的快速LH脈沖頻率導(dǎo)致GnRH對孕激素負(fù)反饋?zhàn)饔玫姆磻?yīng)性降低，血清LH/FSH比值增加，最終導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良和無排卵，從而導(dǎo)致異常月經(jīng)周期。

5.減重策略

安排健康的飲食計(jì)劃，合理進(jìn)行體育運(yùn)動，并對行為進(jìn)行干預(yù)。

（1）飲食控制：2016年中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識推薦了三種減重膳食：限制能量平衡膳食（CRD）、高蛋白膳食模式和輕斷食膳食模式。①超重/肥胖的PCOS患者減輕體重，可改善其生殖功能和代謝紊亂，對于有妊娠要求者，首先推薦其減輕體重。②在減輕體重時(shí)，應(yīng)以CRD為首選方案。③限制能量攝入基礎(chǔ)上的高蛋白/低碳水化合物飲食（蛋白質(zhì)30%、碳水化合物40%、脂30%、MHCD）和低蛋白/高碳水化合物飲食（蛋白質(zhì)15%、碳水化合物55%、脂肪30%、CHCD），均能降低體重和雄激素水平，前者可增加胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗。④綜合管理，如個(gè)體化方案、密切隨訪、醫(yī)師監(jiān)督以及社會支持，都能促進(jìn)體重達(dá)標(biāo)與維持。

（2）運(yùn)動治療：2016中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識針對運(yùn)動治療還做了如下推薦：①采用有氧運(yùn)動結(jié)合抗阻抗運(yùn)動的模式預(yù)防與治療超重/肥胖。②與單純飲食或運(yùn)動相比，飲食結(jié)合運(yùn)動的減重交過更加顯著；③針對兒童減肥，采用飲食結(jié)合運(yùn)動短期和長期干預(yù)能達(dá)到減重的代謝改善的效果；④針對孕期體重管理，飲食或結(jié)合運(yùn)動干預(yù)是有效的干預(yù)模式。

二、胰島素抵抗

1. 代謝綜合征（MS）

PCOS發(fā)病原因尚未知，遺傳因素與PCOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。胰島素抵抗是PCOS重要的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)制概括來說是由于持續(xù)性的無排卵和代謝功能異常紊亂，存在的主要問題有高雄激素血癥和胰島素抵抗。近幾年權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體發(fā)表的共識或指南均強(qiáng)調(diào)PCOS的代謝異常（胰島素抵抗、代謝綜合征、心血管疾?。?，有學(xué)者建議多囊卵巢綜合征改名為“代謝生殖異常綜合征（MRS）”。

代謝綜合征（MS）是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損）、血脂異常[高三酰甘油血癥和（或）低高密度脂蛋白膽固醇血癥]以及高血壓等聚集發(fā)病、嚴(yán)重影響機(jī)體健康的臨床征候群，是一組在待協(xié)商相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合，這些因素直接促進(jìn)了動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生，也增加了發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

代謝綜合征的中國診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2013年版《中國2型糖尿病防治指南》對代謝綜合征的組分量化指標(biāo)進(jìn)行了修訂。具備以下五項(xiàng)中的三項(xiàng)或更多項(xiàng)即可診斷為MS：（1）腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm。（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者。（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg及（或）已確診為高血壓并治療者。（4）空腹三酰甘油≥1.7 mmol/L。（5）空腹高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L。

MS的主要病因和機(jī)制：肥胖和脂肪族孩子功能異常：腹型肥胖和“脂毒性”的作用；胰島素抵抗IR；多種介導(dǎo)MS具體成分的獨(dú)立因子（如來源肝、血管和免疫的分子）組合；由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別兩者的因果關(guān)系困難，故認(rèn)為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其疾病病因。因此提出肥胖是MS的始動因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié)。

2.胰島素抵抗的定義

胰島素抵抗（IR）是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)水平。表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素街道的葡萄糖攝取減少及代謝損害（部位：肝臟、肌肉、脂肪。正常人IR發(fā)生率為25%，IGT患者IR發(fā)生率為75%，糖尿病患者IR發(fā)生率為85%。）

3.胰島素抵抗的診斷

胰島素抵抗在PCOS婦女中很常見（高達(dá)50%）。但鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)并未把胰島素抵抗列為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這是由于以下三大理由：（1）PCOS婦女中所報(bào)道的胰島素抵抗的發(fā)生率，因所使用試驗(yàn)的敏感性和特異性的不同以及PCOS的異質(zhì)性而不同。（2）缺乏標(biāo)準(zhǔn)的全球性的胰島素分析。（3）目前尚未在普通人群中探查胰島素抵抗的臨床試驗(yàn)。公認(rèn)的評估胰島素抵抗的最佳方法是正常血糖鉗夾試驗(yàn)，但該方法操作復(fù)雜，患者依從性差，因此只適用于小樣本的科學(xué)研究，不適合臨床應(yīng)用。

空腹胰島素（FINS）：空腹高胰島素血癥是胰島素抵抗的標(biāo)志，在非人群中，空腹胰島素是很好的胰島素抵抗指數(shù)，它與正常血糖鉗夾技術(shù)測定的M值密切相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.7～0.8。內(nèi)科將FINS水平高于15 mIU/L判為胰島素抵抗。部分患者空腹胰島素正常，但OGTT各時(shí)間點(diǎn)的胰島素?cái)?shù)值中，如果30 min胰島素分泌峰后移，且180 min不能回落至正常，也可判斷為胰島素抵抗。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）評估患者的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。HOMA-IR≥2.8視為IR。

采用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)的直接胰島素敏感性測定法，是評估胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)，但不適于大樣本研究。FINS及HOMA-IR是用于評估胰島素抵抗的簡易指標(biāo)。值得注意的是，胰島素濃度測定的變異遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血糖測定。因此，以上方法評估IR的關(guān)鍵是胰島素測定的準(zhǔn)確性，建議簡歷自己實(shí)驗(yàn)室的正常值。此外，胰島素的測定方法不同，所得的數(shù)值不同，如化學(xué)發(fā)光法測定值低于放免測定值。因此，一致的測定藥盒和質(zhì)量控制以及一致的測定方法對胰島素測定的標(biāo)準(zhǔn)化無疑是重要的。

4.胰島素抵抗的治療

胰島素抵抗及代謝綜合征的治療展望：（1）飲食、運(yùn)動及減肥；（2）藥物改善胰島素敏感性；（3）針對各個(gè)代謝組分的治療；（4）維生素E等抗氧化治療；（5）阿司匹林等抗炎治療。

三、二甲雙胍的應(yīng)用

二甲雙胍已被充分證明能夠預(yù)防和延緩2型糖尿病的發(fā)生?！抖纂p胍臨床應(yīng)用專家共識（2016版）》與2014年版最大的區(qū)別是將二甲雙胍的地位從2型糖尿病首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。二甲雙胍應(yīng)用范圍廣闊，有糖尿病、超重和肥胖、脂代謝異常、多囊卵巢綜合征、腫瘤、心血管保護(hù)等。

二甲雙胍的正確使用：（1）二甲雙胍的療效呈現(xiàn)劑量依賴小穎，藥物最小推薦劑量是500 mg/d，最佳有效劑量是2000 mg/d，最大推薦劑量是2550 mg/d。為預(yù)防胃腸不適等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，可以小劑量起始，逐漸增加到合適劑量。（2）二甲雙胍能夠抑制食欲、改善高胰島素血癥、增加瘦素敏感性，可以有效減輕體重，尤其適用于合并超重和肥胖的糖尿病患者。體重并不是使用二甲雙胍的決定因素，對于體重正常的2型糖尿病患者，二甲雙胍同樣能否發(fā)揮良好的降糖作用。（3）可用于治療脂代謝異常。（4）可用于心血管的保護(hù)。（5）可用于多囊卵巢綜合征（PCOS）的治療：二甲雙胍已被廣泛用于PCOS的治療，具有改善多毛癥狀、使月經(jīng)規(guī)律、誘導(dǎo)排卵等作用。國外相關(guān)指南已將二甲雙胍列為青少年PCOS患者單藥或聯(lián)合治療的一線用藥。二甲雙胍在妊娠期用藥分級中為B類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢，但一旦治療過程中發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)給予停藥。（6）造影檢查：為防止腎臟短期負(fù)荷過重，避免二甲雙胍蓄積，有關(guān)指南曾建議在使用造影劑前暫停二甲雙胍。《共識》指出，造影前2 d停用二甲雙胍僅適用于腎功能異常的患者；對于腎功能正常的糖尿病患者，造影前無需停藥，但建議在造影檢查后停藥2～3 d，復(fù)查腎功能正常后再繼續(xù)用藥。

四、奧利司他的應(yīng)用

奧利司他是目前全球位置的OTC減肥藥，是一種強(qiáng)效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，直接阻斷人體與食物中脂肪的吸收，可用于肥胖癥或體重超重患者（體質(zhì)指數(shù)≥24）的治療。

肥胖PCOS患者的一線治療是減重，當(dāng)生活方式干預(yù)減重效果不理想時(shí)，可選擇藥物治療，奧利司他結(jié)合低熱量飲食和適當(dāng)運(yùn)動，可以顯著減輕肥胖型PCOS患者的體重，安全有效，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，改善生殖功能，有很大的臨床應(yīng)用前景，國內(nèi)外指南一致推薦。

2018多囊卵巢綜合征中國診療指南指出，有代謝異常的PCOS患者，調(diào)整生活方式、減少體脂的治療是肥胖PCOS患者的基礎(chǔ)治療方案?；A(chǔ)治療控制不好的肥胖患者可以選擇奧利司他口服治療以減少脂肪吸收。

2016美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會肥胖臨床指南也指出，PCOS且超重或肥胖的女性應(yīng)考慮使用奧利司他、二甲雙胍、利拉魯肽，三者單獨(dú)或組合使用，這些藥物可以降低體重改善PCOS時(shí)的胰島素抵抗，葡萄糖耐受，血脂異常和高雄激素血癥及無排卵癥狀。

非酒精性脂肪性肝?。?/span>NAFLD）是PCOS患者最常見的肝損傷，且其發(fā)生于胰島素抵抗、肥胖、代謝異常密切相關(guān)，肥胖PCOS患者應(yīng)重視NAFLD的診治。Meta分析證實(shí)，奧利司他療效確切。

五、PCOS的治療

與糖尿病、高血壓等慢性疾病一樣，PCOS無法根治。PCOS是一種持續(xù)患者一生的疾病，最有效的手段就是控制和管理。2018多囊卵巢綜合征中國診療指南提出：

（1）生活方式干預(yù)：①飲食控制：堅(jiān)持低熱量飲食調(diào)整主要的營養(yǎng)成分。②運(yùn)動：應(yīng)予個(gè)體化方案。③行為干預(yù)：強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)師、心理醫(yī)師、護(hù)士、營養(yǎng)學(xué)家等團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。

（2）調(diào)整月經(jīng)周期：可選擇用孕激素，最好保證3個(gè)月內(nèi)行經(jīng)1次，保護(hù)子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。短效復(fù)方口服避孕藥（COC）可作為育齡期無生育要求的PCOS患者的首選，3～6個(gè)周期后可停藥觀察，癥狀復(fù)發(fā)后可再用藥（如無生育要求，育齡期推薦持續(xù)使用）。

（3）高雄激素的治療：緩解高雄激素癥狀是治療的主要目的。個(gè)體化治療因人而異，對于暫沒有生育要求的年輕女性患者，可用達(dá)英-35調(diào)整月經(jīng)，其中的醋酸環(huán)丙孕酮能夠減少雄激素的合成，并在靶器官和雄激素競爭結(jié)合受體，阻斷雄激素的外周作用，故而也可改善痤瘡、多毛等雄激素過高的臨床表現(xiàn)，治療痤瘡，一般用藥3～6個(gè)月可見效；如為治療性毛過多，服藥至少需要6個(gè)月才顯效。螺內(nèi)酯適用于COC治療效果不佳、有COC緊急或不能耐受COC的高雄激素患者。推薦劑量為100 mg/d，至少使用6個(gè)月才見效。但大劑量使用時(shí)，需注意高鉀血癥，建議定期復(fù)查血鉀。

（4）誘導(dǎo)排卵：適用于有生育要求但持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵的PCOS患者，用藥前應(yīng)排除其他導(dǎo)致不孕的因素和不宜妊娠的疾病。克羅米芬（CC）為PCOS誘導(dǎo)排卵的傳統(tǒng)一線用藥；來曲唑可作為PCOS誘導(dǎo)排卵的一線用藥，并可用于CC抵抗或失敗患者的治療；促性腺激素可作為CC或來曲唑的配合用藥，也可作為二線治療，適用于CC抵抗和（或）失敗的無排卵不孕患者。